Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами  
   

 

Фармакологические основы применения антацидных средств

 Авторы

   

Антацидные (anti - против, acidum - кислота) средства представляют собой группу лекарственных препаратов, снижающих кислотность содержимого желудка за счет химического взаимодействия с соляной кислотой желудочного сока.

В качестве средств лечения секреторных расстройств и язвенной болезни антацидные средства применяются в медицине более века. Основываясь на успехах в создании антисекреторных средств, в частности внедрении в практику современных блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, некоторые клиницисты высказали предположение о конце "эры антацидов". Однако в 60-70-х гг. появились экспериментальные и клинические исследования, позволившие разработать научно обоснованные методы оценки нейтрализующей способности AC in vitro и in vivo, принципы отбора и дозировки антацидных средств. На базе клинических наблюдений, показавших, что при правильном лечении антацидными средствами можно добиться ускорения заживления пептических язв, предупредить стрессорное язвообразованиё, кровотечения в гастродуоденальной области интерес к антацидным средствам вспыхнул с новой силой. В настоящее время фармацевтическая промышленность многих стран активно разрабатывает более совершенные лекарственные формы антацидных средств, а врачи исследуют и обсуждают последние достижения и перспективные возможности терапии антацидными средствами.

Требования, которым должно удовлетворять "идеальное" антацидное средство:

1. Быстрое взаимодействие с кислотой для оказания скорейшего симптоматического эффекта (уменьшение боли, изжоги и дискомфорта) и снижения кислотного сброса в двенадцатиперстную кишку.

2. Способность связывать достаточно большой объем кислоты (иметь большую кислотную, буферную емкость) и действовать продолжительно.

3. Способность осреднять (уменьшать кислотность) содержимое желудка в диапазоне рН 4-5. (В этом диапазоне практически все ионы Н+связаны, их концентрация по сравнению с исходной снижена на 2-3 порядка. Уровень снижения достаточен для существенного подавления протеазной активности желудочного сока. Подъем рН выще 6 нецелесообразен, т. к. он провоцирует вторичную секрецию НСl.)

4. Отсутствие побочных дёйствий (вторичные изменения секреции, изменение кислотно-основного состояния, влияние на моторику и т. д.).

5. Наличие приятного или нейтрального вкуса, что немаловажно для больного с нарушением аппетита и вкусового восприятия в остром периоде заболевания, а также в связи с частым приемом.

6. Доступность по цене.

Эффективность антацидного средства определяется его кислотонейтрализующей способностью, которую принято оценивать условно по количеству миллиэквивалентов НСl, нейтрализуемых стандартной дозой антацидного средства (обычно 1 г в твердой и 5 мл в жидкой лекарственной форме) до заданного рН (3,5-5) в течение заданного времени (от 15 до 30 мин и более). Поскольку реакция нейтрализации протекает медленно, временные ограничения необходимы, т. к. в противном случае емкий, но медленно действующий препарат не прореагирует с кислотой в желудке до эвакуации в кишечник.

Химический принцип нейтрализации состоит в применении для этой цели оснований: гидроксида, карбоната, бикарбоната, цитрата, трисиликата. В гидроксидных препаратах в качестве катионов обычно используют алюминий и магний, поскольку гидроокиси щелочных металлов слишком легко диссоциируют и излишне химически и физиологически активны. Гидроокись магния малорастворима в воде и дает незначительную концентрацию свободных гидроксильных ионов, которые тем не менее быстро взаимодействуют с ионами Н+ и повышают рН до необходимого уровня. Карбонат магния растворяется лучше, но взаимодействует с ионами Н+ медленнее (как полагают, из-за кристаллической структуры вещества). Трисиликат магния малорастворим и медленно взаимодействует с НСl, поэтому широкого распространения в современных лекарственных формах антацидных средств не находит. Скорость нейтрализации кислоты при взаимодействии с карбонатом кальция близка к скорости реакции с карбонатом магния и определяется размером частиц и их кристаллической структурой. Гидроокись алюминия относится к малорастворимым в воде препаратам. Скорость нейтрализации кислоты ниже, чем при реакции с отмеченными выше соединениями.

Существует несколько классификаций антацидных средств. Наиболее распространено деление антацидных средств на препараты системного и местного действия. Первые увеличивают щелочные резервы плазмы, вторые не изменяют системного кислотно-основного состояния. К антацидным средствам системного действия относят гидрокарбонат натрия (NaHC03, бикарбонат натрия, сода), цитрат натрия. Антацидные средства местного (несистемного) действия включают кальция карбонат осажденный (СаСОз, мел осажденный), окись магния (MgO, жженая магнезия), гидроокись магния (Mg (ОН)2, магнезиальное молоко), магния карбонат основной (Mg(0H)2•4MgC03•H20, белая магнезия), трисиликат магния (MgO • 3Si02• (Н20)„), гидроокись алюминия (А1(ОН)з). Иногда антацидные средства разделяют на всасывающиеся и невсасывающиеся. К первым относят соду и в меньшей степени - карбонат кальция и окись магния, а ко вторым - гели гидроокисей алюминия и магния, трисиликат магния. В свете современных данных о биодоступности антацидного средства (см. "Побочные эффекты") это разделение в известной степени условно.

Существует разделение антацидных средств по типам участка молекулы, важного для взаимодействия с кислотой: анионные (сода, кальция карбонат) и катионные (гели гидроксидов алюминия и магния). Выделяют нейтрализующие (сода, окись магния, карбонат кальция) и нейтрализующе-обволакивающе-адсорбирующие (гидроокись алюминия, трисиликат магния, альмагель и т. п.) средства. Иногда говорят о щелочах короткого и длительного действия. Однако это деление неточно и условно и в большей мере относится к тестированию in vitro, а не к реальным клиническим условиям. В качестве антацидных средств используются также щелочные минеральные воды, действующие за счет нейтрализации и разведения кислоты, и пищевые антациды.

Большинство индивидуальных антацидных средств представляют собой порошки, плохо или не растворимые в воде, но растворимые в разведенных минеральных кислотах, в частности в хлористоводородной. Химизм их взаимодействия с содержимым ЖКТ (см. упрощенную схему в таблице) предполагает первичную реакцию с соляной кислотой желудочного сока и последующую реакцию образовавшихся продуктов с бикарбонатом панкреатического и кишечного секретов.

Химизм нейтрализующего действия антацидных средств

Антацидный препарат

Реакция в желудке

Реакция в кишечнике

Натрия гидрокарбонат

NaHC03 + HCI - NaCI + Н20 + C02t

NaCI + NaHC03 нет реакции

Кальция карбонат

CaC03+2HCI - СаС12 + Н20 + C02t

СаС1г + NaHC03 -*• CaC03 +NaCI + HCI

Магния оксид

MgO + 2HCI - MgCI2 + Н20

MgCI2+ NaHC03 - MgC03 +NaCI + HCI

Магния гидроокись

Mg(OH)2 + 2HCI - MgCI2 + H20

MgClj+NaHCOs - MgC03 +NaCI + HCI

Магния трисиликат

2MgO -3SiO (H20)„ + 4HCI-2MgCI2 + 3Si02 + (H20)n»2

См. текст

Алюминия гидроокись

AI(OH)3+ HCI -> А1С13 + ЗНгО

AI(OH)3 + HCI - А1С13 + 3H20

При приеме натрия гидрокарбоната в желудке происходит необратимое одностороннее взаимодействие из-за образования углекислоты. Достоинство препарата - в мгновенной нейтрализации кислоты (не зря соду иногда называют "нитроглицерином при изжоге"). Однако гидрокарбонат натрия дает резкое осреднение среды до рН 7 и выше, что в сочетании с раздражающим действием углекислоты может вызвать вторичную секрецию по механизму "секреторной отдачи"

В кишечнике поступающий продукт реакции не связывается с гидрокарбонатом кишечного и панкреатического соков. В норме происходит взаимодействие с кислотой желудочного содержимого, а после приема соды подобная нейтрализация исключается. Поэтому избыток эндогенной щелочи, а также непрореагировавшая часть гидрокарбоната натрия, принятого больным" всасываются и увеличивают щелочной резерв плазмы, что и является причиной системного действия данного антацидного средства.

Кальция карбонат осажденный действует сравнительно быстро и эффективно. Считается, что он сильнее, чем остальные антацидные средства, провоцирует вторичную секрецию кислоты, Последнее обстоятельство обусловлено также и прямым стимулирующим влиянием кальция на секрецию гастрина G-клетками слизистой желудка. Около 90% растворимого хлорида кальция взаимодействует с бикарбонатом и фосфатом и преципитирует в карбонат и фосфат кальция. Примерно 10% хлорида кальция всасывается, следовательно, примерно 10% кишечного бикарбоната не нейтрализуется. Кальций обладает тормозящим влиянием на моторику кишечника и при длительном приеме вызывает запоры. Способность всасываться при одновременном приеме большого количества богатых кальцием молочных продуктов лежит в основе т. н. "молочно-щелочного синдрома" (см. "Побочныеэффекты").

Поскольку окись магния взаимодействует с бикарбонатом и ион регенерирует, изменения системного кислотно-основного состояния не происходит. Для препарата характерен послабляющий эффект, свойственный "солевым" (в отличие от "ионных") эффектам препаратов магния.

Реакция гидроокиси магния в кишечнике аналогична таковой для окиси магния. Иначе говоря, имеет место репреципитация MgC03H, которая способствует предупреждению всасывания щелочей и развитию послабляющего эффекта.

Трисиликат магния в желудке переходит в гелеобразное состояние. Образовавшийся силикагель обладает адсорбирующими свойствами. Полагают, что он способен также формировать защитный покров на слизистой, однако это не подтверждается эндоскопическими исследованиями. Трисиликат магния медленно нейтрализует HCl и частично адсорбирует кислоту и пепсин за счет своей большой поверхности. Реакция прекращается при рН 5, т. е. препарат является буферным антацидным средством. В кишечнике образуется карбонат Mg, а Сl реабсорбируется, поэтому кислотно-основное состояние не нарушается. У препарата отмечается послабляющее действие.

Гидроокись алюминия применяется в гелеобразных лекарственных формах, имеющих обволакивающее и адсорбирующее действие. Препарату приписывают определенный антисептический эффект. АlClз, являясь кислой солью, подвергается гидролизу, в результате рН желудочного сока медленно возрастает до уровня 3,5-4,5. Химическая реакция гидроокиси алюминия с кислотой довольно сложна. Реакция гидролиза образующихся солей способствует образованию гексагональных агрегатов гидроокиси алюминия, имеющих относительно небольшую реакционную поверхность. Постепенная дезагрегация этого комплекса лежит в основе замедленной реакции взаимодействия гидроокиси алюминия и кислоты.

В кишечнике образуются нерастворимые и невсасывающиеся фосфаты и карбонаты, а анион Сl - реабсорбируется, поэтому не нарушается кислотно-основное состояние. Часть препарата регенерирует. Гидроокись алюминия тормозит моторику ЖКТ, удлиняет период эвакуации из желудка, может способствовать развитию запоров.

Рассмотренные антацидные средства являются основой современных препаратов, представляющих собой, как правило, лекарственные комбинации.

В качестве антацидных средств используют также растворы фосфорнокислого и лимоннокислого натрия. В клинике была популярна микстура Бурже, состоящая из Na2C03 (4 г), Na3P04 (2 г) и Na2S04 (1 г) (по 0,5 чайной ложки на половину стакана теплой воды).

Другой вариант рецептуры: NaHC03 (8 г), Na3P04 (4 г) и Na2S04 (2 г) + дистиллированная вода до 0,5 л (пить в течение дня).

Рецептура смеси Певзнера: сода и окись магния по 15 г, висмута субнитрата 6 г (по 0,5 столовой ложки на половину стакана теплой воды до еды и перед сном).

При поносах оксид магния можно заменить карбонатом кальция. Используется также и сочетание окиси магния (0,4 г) и карбоната кальция (0,2 г) в разделенных порошках с добавлением при необходимости папаверина и метацина. При сильном послаблении соотношение можно изменить. Для применения в детской практике выпускают смесь "Кальмагин" (карбонаты кальция, магния и сода) для приготовления суспензии.

Фармакодинамика и фармакокинетика.

Лечебный эффект антацидных средств основан на их способности уменьшать агрессивность кислотно-пептического фактора. Это достигается путем снижения кислотности желудочного содержимого за счет химической нейтрализации соляной кислоты и определенного адсорбирующего эффекта гелеобразных антацидных средств. Под влиянием антацидных средств меняется пептическая активность желудочного сока. Увеличение рН вначале даже несколько усиливает переваривающую способность. Пептическая активность снижается при достижении рН 4, а после рН 6-7 происходит необратимая инактивация пепсина.

Предполагают, что гидрооксись алюминия имеет собственную антипептическую активность. При рН выше 3 препарат способен адсорбировать пепсин, однако при закислении вновь его высвобождает. В стандартных комбинациях с гидроокисью магния последняя предупреждает высвобождение инактивированного пепсина. У антацидных средств, в составе которых есть висмут и кальций, выявлена способность преципитировать пепсин.

Аантацидные средства, содержащие алюминий, адсорбируют желчные соли (20-76%), лизолецитин (59-96%). В целом т. н. буферные антацидные средства могут адсорбировать желчные соли в степени, сравнимой с таковой у холестирамина, что является важным элементом антиагрессивного эффекта, учитывая роль желчных кислот в патогенезе альтерации слизистой оболочки желудка.

Ранее считали, что антацидные средства на базе гидроксидов алюминия и магния обладают свойством обволакивать слизистую и образовывать защитную пленку на поврежденной ткани, однако эндоскопические исследования ставят сей факт под сомнение. Имеются экспериментальные данные о том, что антацидные средства, содержащие, в частности, гидроокись алюминия, оказывают цитозащитное действие за счет повышения образования в желудке простагландинов, обладающих цитопротективным эффектом, а также усиливают слизеобразование.

Таким образом, антацидным средствам присущ отчетливый симптоматический эффект, ибо они способствуют уменьшению боли и изжоги.

По выражению Б. Е. Вотчала, "щелочи подметают желудок". Антацидные средства, снижая концентрацию ионов Н+, оказывают обезболивающий эффект. Боль при язвенной болезни - типичная висцеральная боль, связанная в некоторой степени с омыванием зоны поражения кислым содержимым желудка. Осреднение содержимого уменьшает моторную реакцию (спазм) раздраженного органа на кислоту. При правильной антацидной терапии боли исчезают в течение нескольких дней. Поскольку боли связаны с увеличением внутрижелудочного и интрадуоденального давления, антацидные средства, нейтрализуя HCl, могут ускорять процесс его снижения.

Оценка влияния антацидных средств на моторику осложняется тем, что при этом задействованы подчас взаимоисключающие факторы. Осреднение желудочного содержимого само по себе снимает тормозной энтерогастральный рефлекс и усиливает двигательную активность (возможно под воздействием гастрина), а также увеличивает пищеводный клиренс. Входящий в состав препарата алюминий имеет противоположный эффект, который при сочетании с магнийсодержащим компонентом компенсируется. Антацидные средства изменяют секрецию и моторику кишечника. Соединения магния известны как солевые слабительные. Послабляющее свойство магния в антацидных дозах связано, по-видимому, не только с осмотическим действием, но и с усилением секреции холецистокинина. Препараты, содержащие алюминий и кальций, как отмечалось ранее, склонны вызывать запоры.

Наиболее существен вопрос о роли антацидных средств при заживлении язвенных поражений. Из рассмотренного выше следует, что антацидные средства влияют на важные пусковые механизмы язвообразования, поэтому логично ожидать от них полезного воздействия и на язвозаживление. Действительно, клинические наблюдения последних лет свидетельствуют, что даже монотерапия антацидными средствами при адекватных дозировках ускоряет заживление язв, особенно дуоденальной локализации.

Таким образом, основные фармакодинамические свойства антацидных средств включают:

1) снижение пептической активности;
2) нейтрализацию HCl;
3) адсорбцию пепсина и желчных кислот;
4) протективное действие;
5) обволакивающий эффект (?);
6) усиление синтеза простагландинов (Al-содержащие антацидные средства);
7) усиление секреции слизи.

Всасывание антацидных средств в кишечнике важно в двух отношениях. Во-первых, при щелочном характере соединений абсорбция антацидного средства может приводить к нарушениям кислотно-основного состояния. Во-вторых, всосавшиеся действующие начала способны проявлять собственное, как правило нежелательное, фармакологическое действие.

Не нейтрализованные соляной кислотой желудка бикарбонат или цитрат натрия полностью всасываются и способствуют приросту щелочного резерва плазмы (цитрат метаболизируется в печени до бикарбоната). Определенный вклад вносит всасывание бикарбонатов кишечного и панкреатического соков. Препараты алюминия, кальция и магния абсорбируются несравнимо хуже и меньше влияют на кислотно-основное состояние. Как отмечалось выше, из карбоната кальция в среднем всасывается 10% кальция. При достаточно высоких разовых дозах отмечается транзиторная гиперкальциемия. У человека с нормальной функцией почек считают безопасным прием до 20 г карбоната в сутки. При почечной недостаточности гиперкальциемия выявляется уже после суточных доз, составляющих 3-4 г.

При приеме гидроокиси магния всасывается примерно 5% магния, а абсорбция алюминия из гидроокиси составляет доли процента. Необходимо, однако, иметь в виду, что с шицеи в сутки в организм поступает примерно 3-25 мг алюминия (всасывается около 15 мкг), а при приеме лекарственного средства всасывается 0,1-0,5 мг алюминия, что может вести к двукратному увеличению его концентрации в плазме. При хронической почечной недостаточности концентрация алюминия способна достигать величины 300 мкг/л, т. е. в 15-20 раз превышать норму.

Оценка активности антацидных средств и дозировка. Для рационального применения лекарственных средств целесообразно учитывать "кислотную емкость", принимая во внимание нейтрализующую способность различных лекарственных форм.

Методы оценки антацидных средств in vitro, естественно, не могут точно предсказать изменение кислотности in vivo. В конкретных клинических условиях оценка нейтрализующих свойств антацидных средств ограничена чаще рамками научных исследований. Эффект антацидного средства определяют методом фракционного измерения кислотности желудочного содержимого после приема антацидного средства или внутрижелудочной/интрадуоденальной рН-метрии.

Ощелачивающий эффект гидрокарбоната натрия развивается сразу, причем рН возрастает до 6-7 и выше, в зависимости от дозы препарата (от 0,5 до 5 г). На длительность действия доза существенно не влияет, она колеблется, по разным данным, от 5-6 до 17-25 мин. Примечательно, что длительность "щелочного времени" зависит от типа секреции (при тормозном типе она возрастает в 3-4 раза по сравнению с возбудимым), уровня секреции (на высоте стимулированной секреции время сокращается вдвое против базальной) и области желудка, где производится измерение (в антральном отделе эффект осреднения дольше, чем в теле). При предварительном введении холинолитиков (атропин, метацин) эффект соды в 3-5 раз продолжительнее как за счет торможения секреции, так и вследствие замедления эвакуации содержимого желудка.

Аналогичные закономерности присущи окиси магния и карбонату кальция. Оба препарата вызывают выраженную нейтрализацию желудочного содержимого до рН 6,0-6,6. При дозе препарата в 1 г "щелочное время" сохраняется 11-14 мин, а свыше 2 г - 25-28 мин, иногда дольше (при тормозном типе секреции - до 43-50 мин). Увеличивает продолжительность осредняющего действия препаратов введение холинолитиков и пищи. Прием антацидных средств после завтрака вызывает повышение интрагастрального рН на срок до 60-80мин.

Представляют практический интерес параметры нейтрализующего действия жидких антацидных средств. Альмагель в дозах 5-10 мл на фоне стимулированной пентагастрином секреции увеличивает рН до 4-5, и эффект продолжается 5-10 мин. Однако у отдельных лиц рН удерживается на уровне 6,0-6,6 в течение 20 мин, а при исходно умеренно кислом рН - даже 60 мин. Увеличение дозы (15 мл) приводит к возрастанию "щелочного времени" на фоне базальной секреции до 30-70 мин.

Знание нейтрализующей способности антацидного средства - важное, но не единственное условие правильной дозировки. Как отмечалось выше, нейтрализованная кислота постоянно восполняется секреторным аппаратом желудка, причем динамика процесса у конкретного больного зависит от типа секреции, пищевых стимулов, действия лекарств. Содержимое желудка постоянно эвакуируется, и скорость сброса также вариабельна и определяется индивидуальными особенностями моторики, формами ее нарушения (гипер- и гипокинетическими типами), наличием пищи в желудке, действием лекарств. Считают что период половинной эвакуации содержимого желудка при приеме жидкой пищи составляет около 20 мин. На-пример, если средняя кислотообразующая функция желудка при язвенном поражении двенадцатиперстной кишки составляет 6-10 ммоль/ч (базальная, норма 1,5-5,5) и 16-20 ммоль/ч (субмаксимальная кислотная продукция, норма 8-14), то для нейтрализации кислотности при базальной секреции потребуется доза антацидного средства максимум до 10 ммоль/ч, или 240 ммоль/сут. В этом упрощенном расчете не учитывается тот факт, что введенная доза антацидного средства все время убывает из-за пилорического сброса в двенадцатиперстную кишку. Исследования широкого набора гелеобразных антацидных средств, применяемых во многих странах, показали, что продолжительность эффекта антацидных средств вне приема пищи составляет в среднем 30 мин. Прием пищи увеличивает длительность действия антацидных средств до 3 ч (разумеется, при введении адекватных доз).

После приема пищи продуцирование кислоты происходит со скоростью примерно 45 мэкв/ч. Доза геля, соответствующая 156 мэкв НСl, принятая через 1 ч после еды, нейтрализует кислоту примерно на 2 ч. Подсчитано, что если антацидные средства принимают через 1 ч после еды, то для того чтобы через 2 ч после введения антацидного средства концентрация НСl снизилась наполовину, нужно принять дозу 78 мэкв антацидного средства (при исходной концентрации НСl 50 мэкв/л) или 26 мэкв (при исходной концентрации НСl 9 мэкв/л). Чтобы в этом же временном интервале кислотность достигала 10 мэкв при исходной 50 мэкв/л, надо ввести 156 мэкв антацидного геля. Если на этом фоне (т. е. через 3 ч после приема пищи или 2 ч после приема антацидного средства) ввести новую дозу антацидного средства, то ее осредняющий эффект продолжается до 4 ч.

Таким образом, продолжительность эффекта антацидного средства зависит от свойств самого препарата, скорости реакции, дозы антацидного средства, величины и типа секреции желудка и скорости опорожнения его содержимого, которая представляет собой важнейший лимитирующий фактор антацидной терапии. Например, 4 г карбоната кальция способны в пробирке нейтрализовать чуть ли не суточную продукцию HCl, но реальный нейтрализующий эффект продолжается примерно 30-40 мин. Следовательно, антацидные средства лучше назначать дробными частыми порциями. Оптимальным, конечно, было бы постоянное поступление антацидного средства. Удобной в этом плане лекарственной формой являются таблетки с антацидным средством для сосания. В условиях стационара может быть использован метод постоянной инфузии антацидных средств.

В течение первого часа после еды из желудка уходит малое количество ионов Н+ вследствие разведения и буферного действия пищи. Однако через 1 ч необходимо введение антацида для уменьшения количества свободных ионов Н+, попадающих в двенадцатиперстную кишку. Аналогичная ситуация возникает через 3 ч, когда эвакуация из желудка учащается, что снижает эффективность антацида.

Таким образом, физиологически обоснованными представляются следующие временные режимы введения антацидных средств:

1) примерно через 1 ч после еды - из-за недостаточности буферного действия пищи в период максимальной желудочной секреции;

2) примерно через 2,5-3 ч после еды - для восполнения антацидного эквивалента из-за эвакуации желудочного содержимого;

3) на ночь - для защиты слизистой от кислоты, выделяющейся во время ночной секреции.

В остром периоде заболевания целесообразно назначение антацидных средств каждые 1-2 ч в течение 2-4 недель с последующим снижением частоты введения до 4-6 раз в сутки между приемами пищи.

Показания к применению.

Важнейшим показанием к применению антацидных средств остаются язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Считают, что при правильном назначении эффективность антацидных средств при язвенной болезни приближается к таковой у Н2-гистаминоблокаторов и препаратов коллоидного висмута. В 70-е гг. пропагандировалась идея лечения высокими дозами антацидных средств с буферной емкостью порядка 1000 мэкв/сут. Препарат прописывался в разовой дозе 140 мэкв через 1 ч и 3 ч после еды и на ночь (всего 7 приемов). У таких больных отмечалось ускорение заживления язв по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Последующими исследованиями установлено, что определенный терапевтический эффект наблюдался и при менее жестком режиме доз (400-500 мэкв/сут с назначением и без назначения на ночь антисекреторных препаратов). Методом эндоскопического контроля выявлено, что фиксированный режим введения жидкого антацидного средства в суточной дозе 595 мэкв на 50% снижает кислотность желудка; заживление через 4 недели наблюдается у 78% больных, а в группе плацебо - у 45%. При использовании малоемких таблетированных антацидных средств реальная суточная кислотная емкость может составить 170-200 мэкв НСl. Однако и такие умеренные режимы антацидной терапии позволяют получить хорошие результаты лечения с частотой заживления язв за 4 недели до 81%.

Важная область применения антацидных средств - клиника неотложных состояний, связанных с кровотечениями из верхних отделов ЖКТ, которые отмечаются примерно у 5 критических больных (сепсис, перитонит, желтуха, падение артериального давления, почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, травма, ожоги, обширные операции) и характеризуются высокой летальностью (около 80%). Защита слизистой с нарушенными барьерными свойствами от агрессивного действия кислого содержимого составляет элемент патогенетической профилактики и терапии. Рекомендуется частое (ежечасное) введение антацидных средств в течение 2,5-3 дней в дозах, гарантирующих стабилизацию на уровне выше 3,5.

Остальные показания к применению антацидных средств включают:

1) острый и хронический гастрит в фазе обострения (с нормальной и повышенной секрецией);

2) эзофагит, рефлюкс-эзофагит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;

3) острый и хронический дуоденит;

4) синдром неязвенной диспепсии (изжога, дискомфорт, тошнота, боль), в т. ч. после избыточного употребления кофеина, никотина, алкоголя, лекарств (цитостатики, нестероидные и стероидные противовоспалительные средства, противотуберкулезные средства, резерпин), погрешностей в диете, пищевых и др. интоксикаций;

5) профилактика стрессорных язв при интенсивной терапии.

Побочные эффекты.

Наиболее частым побочным эффектом антацидного средства является нарушение функций кишечника. Выше отмечалось, что препараты кальция и алюминия вызывают запор, а препараты магния оказывают послабляющее действие. Для профилактики этих нежелательных эффектов рекомендуют сочетать или чередовать соответствующие средства противоположного действия.

При назначении карбоната кальция, как указывалось выше, около 10% его всасывается, что при приеме больших доз может привести к гиперкальциемии. В ответ на гиперкальциемию снижается продукция паратгормона, вследствие чего задерживается экскреция фосфора, превышается уровень растворимости фосфата кальция и возникает угроза кальцинации тканей и нефролитиаза, что в некоторых случаях приводит к почечной недостаточности.

При приеме больших доз растворимых антацидов в сочетании с большими количествами кальция, поступающего с пищей (молоко), может развиться состояние, известное под названием "молочно-щелочной синдром". Молочно-щелочной синдром представляет собой сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с признаками (или без таковых) алкалоза в условиях повышенного всасывания избыточных количеств кальция, щелочей или двух этих компонентов одновременно. Поскольку начальные стадии почечной недостаточности полностью обратимы, раннее распознавание и лечение этого осложнения позволяет предотвратить появление хронической почечной недостаточности. Природа молочно-щелочного синдрома остается неясной.

В острой форме молочно-щелочной синдром может развиться уже через неделю после лечения растворимыми антацидными средствами. Он характеризуется слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью, увеличением в крови кальция, креатинина. При хронической форме отмечаются астения, жажда, полиурия, нефрокальцпноз, выявляются конкременты в мочевыводящих путях.

При назначении антацидных средств, особенно активных нейтрализаторов, наблюдается феномен секреторной отдачи". Повышение рН в антральной области ведет к реактивной секреции HCl и пепсина. Она распространяется как на базальную, так и на стимулированную пищей кислотную продукцию. Полагают, что в основе секреторной отдачи лежит гастриновый механизм (секреция гастрина G-клетками в ответ на осреднение антральной зоны). Определенную роль могут играть и свойства катионов. Так, например, увеличение выработки гастрина происходит при введении в антрум не только основных, но и кислых (хлориды) соединений кальция, алюминия и магния. Наиболее_выраженная кислотная отдача отмечена после приема карбоната кальция, что,'видимо, связано не только с рассмотренным выше гастриновым механизмом, но и с секреторной реакцией обкладочных клеток на гиперкальциемию, обусловленной большими дозами препарата. Не лишены этого эффекта и "буферные" антацидные средства. В исследованиях с применением гелеобразных антацидных средств типа альмагеля в дозе, нейтрализующей приблизительно 70 ммоль HCl, через 1 ч и 3 ч после еды было показано, что кислотная продукция в течение 1 ч после приема антацидных средств возрастает примерно на 16%, причём выделяющаяся кислота нейтрализует антацидные средства. Увеличивается также объем кишечного содержимого.

Многие антацидные средства содержат натрий в количестве 4-6 мэкв/100 мл жидкого антацидного средства. При приеме больших доз антацидных средств, особенно у больных, которым противопоказана солевая нагрузка, задержка натрия" может иметь клиническое значение. У пациентов с заболеваниями сердца и почек провоцируются отеки. Такие антацидные средства противопоказаны также больным, получающим лекарства, задерживающие натрий (эстрогены, стероиды, резерпин,бутадион и др.).

Исследования последних лет обращают внимание на возможность кумуляции алюминия при длительном назначении жидких антацидных средств в больших дозах. Накопление алюминия создает угрозу энцефалопатий. 

Антацидные средства, содержащие гидроксиды магния и, особенно, алюминия, нарушают всасывание фосфора в ЖКТ и способны вызвать синдром дефицита фосфора. Около 40 лет назад было отмечено, что после^назначения гидроокиси алюминия усиливаются потери фосфора с калом и уменьшается его выделение с мочой, наблюдаются также гиперкальциемия и повышение потери кальция с мочой. В качестве компенсаторной реакции повышается резорбция кальция и фосфора в костях, отмечаются анорексия, слабость, парестезии, судороги, "костные боли". Описаны остеомаляция патологические переломы при приеме гидроокиси алюминия в больших дозах (10-11 г/сут в течение 0,5-6 лет). Это свойство гидроокиси алюминия нашло применение в нефрологии ппри лечении хронической почечной недостаточности для профилактики вторичного гиперпаратиреоза. Учитывая, что алюминии в небольших количествах все-таки всасывается в ЖКТ, при хронической почечной недостаточности иногда наблюдается энцефалопатия, обусловленная его массивным приемом.

При употреблении больших доз гидрокарбоната натрия развивается метаболический алкалоз. От проявляется рвотой, приводящей к дальнейшему ощелачиванию плазмы. Усиление почечного выделения кал ия, часто сопровождающее алкалоз, вызывает развитие гипокалиемии с мышечной слабостью и сердечной аритмией.

В режиме высоких доз отмечается значительное (5-10%) всасывание магния и магнийсодержащих антацидных средств. Это ведет к щелочному сдвигу рН мочи. Поэтому при длительном лечении антацидными средствами, содержащими алюминий и магний, имеется известный риск нефролитиаза.

Антацидные средства могут взаимодействовать с другими лекарствами, изменяя их эффект. Таких вариаций описано довольно много, но наиболее типичны следующие:

1. Антацидные средства, содержащие 2- и 3-валентные металлы, образуют хелатные соединения с тетрациклинами, нарушая всасывание последних. В желудке антацидные средства замедляют всасывание диазепама, дигиталиса, уменьшают эффекты препаратов железа, изониазида, кортико-стероидов, лития (табл. 3.18) и адсорбируют антихолинергичес-кйе вещества и аминазин. Осредняя содержимое желудка, антацидные средства уменьшают всасывание слабых кислот (салицилатов, барбитуратов) и улучшают всасывание оснований (морфин, эфедрин, хинин, хинидин). Возможны взаимодействия с в-блокаторами, оральными контрацептивами. Поэтому целесообразно разделять во времени (на 2-3 ч) прием антацидов и препаратов, с которыми они могут взаимодействовать. 

2. Изменяя рН мочи, антацидные средства увеличивают почечную экскрецию салицилатов, барбитуратов, уменьшают почечный клиренс хинидина, фенамина, эфедрина, мекамиламина.

3. За счет изменения кислотно-основного состояния крови антацидные средства способны влиять на связывание лекарств белками плазмы.

Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами