Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами  
   

 

Антихолинергические и другие антисекреторные средства

 Авторы

   

Имеющиеся в арсенале врача холинолитики способны блокировать как мускариновые, так и никотиновые рецепторы. Препараты такого широкого спектра действия (группа спазмолитина) наряду с ганглиоблокаторами (бензогексоний, пирилен, пентамин и др.) находят применение в гастроэнтерологии, но в качестве антисекреторных средств предпочтительнее соединения, более избирательно действующие на М-холинорецепторы.

Препараты, содержащие антихолинергические действующие начала

Препараты

Название

Действующее начало, состав

Лекарственная форма

Препараты красавки (белладонны)

Настойка белладонны

Алкалоиды красавки (гиосциа мины, скополамин и др.) 0,027-0,033%

Флаконы по 10 мл

Экстракт белладонны сухой

То же, 0,7-0,8%

Порошки, таблетки по 0,015 г с содой (0,25 г)

Комбинированные препараты красавки

Бекарбон

Экстракт красавки 0,01 г Натрия гидрокарбонат 0,3 г

Таблетки

Белластезин

Экстракт красавки 0,015 г Анестезин 0,3 г

Таблетки

Беллалгин

Экстракт красавки 0,015 г Натрия гидрокарбонат 0,1 г Анальгин 0,25 г Анестезин 0,25 г

Таблетки

Препараты природных и синтетических соединений с холинолитическими свойствами

Атропина сульфат

Смесь дигиосциаминов - алкалоидов красавки, белены, дурмана

Порошки, раствор 0,1% в ампулах по 1 мл, таблетки по 0,5 мг, раствор 0,1% для приема внутрь в каплях

Платифиллина гидротартрат

Алкалоид крестовника ромбо-и широколистного

Порошки, таблетки по 2 мг, раствор 0,2% в ампулах по 1 мл

Гиосциамин

Алкалоид красавки

Таблетки для сублингвального приема (0,125-0,25 мг)

Гиосцин (бускопан, гиосцин-N-бугилбромид)

Алкалоид красавки

Драже по 10 мг, раствор в ампулах по 1 мл (20 мг), ректальные суппозитории (10 мг)

Метацин (метоциний йодид)

Синтетическое соединение (аминоэфир бензиловой кислоты)

Таблетки по 2 мг, раствор в ампулах 0,1% по 1 мл

Пирензепин (гастроцепин, гастрил, гастромен, гастрозем, гастропин, пирегексал, пирен)

Синтетическое соединение

Таблетки по 25 мг, флаконы, содержащие 10 мг порошка, и ампулы с 2 мл растворителя. Для внутримышечного, внутривенного введения

Хлорозил

Синтетическое соединение (аминоэфир фенилцикло-
пентилгпиколевой кислоты)

Таблетки по 2 мг

До недавних пор М-холинолитики подразделяли на алкалоиды группы атропина и синтетические атропиноподобные средства. В настоящее время появились препараты с более селективным действием на подтипы мускариновых рецепторов (их представляет пирензепин (гастроцепин), действующий на М1-холинорецепторы).

Химическая структура гастроселективного холинолитика пирензепина

Химическая структура гастроселективного холинолитика пирензепина

Блокируя холинорецепторы париетальных, а также гастрин-продуцирующих или сопряженных клеток, опосредующих секрецию гастрина, М-холинолитики устраняют вагусные холинергические влияния как на базальную, так и на стимулированную секрецию. Сокоотделение в желудке уменьшается как по объему, так и по общему содержанию НСl. Вместе с тем кислотность сока изменяется менее заметно. В терапевтических дозах атропиноподобные холинолитики снижают, но не блокируют полностью секрецию, вызванную гистамином, алкоголем, кофеином. Холинолитики существенно усиливают и пролонгируют действие антацидных средств. Объем и триптическая активность панкреатического сока также снижаются, возможно вторично - из-за уменьшения и замедления кислотного сброса в двенадцатиперстную кишку и снижения выделения секретина. Показатель секреции мукоцитов желудка и продукция бикарбоната также падают.

Под влиянием холинолитиков заметно изменяется моторная функция ЖКТ: снижаются тонус, амплитуда и частота перистальтических сокращений, расслабляются сфинктеры. Этот эффект связывают с блокадой терминальных холинергических нейронов интрамуральных сплетений.

При действии атропина выявляется определенная связь между дозой и эффектом холинергической блокады. Так, в частности, в дозе 0,5 мг препарат вызывает незначительную сухость во рту, уменьшение потоотделения. При увеличении дозы до 1,0 мг наблюдаются отчетливая сухость во рту, жажда, ускорение частоты сердечных сокращений, не очень выраженное расширение зрачков. Двукратное увеличение дозы (2 мг) способствует развитию тахикардии, сильной сухости во рту, мидриазу, нарушению зрения. Наконец, при дозе 5 мг появляются ярко выраженная симптоматика холинергической блокады - беспокойство, головная боль, сухость и повышение температуры кожи, затруднение глотания, мочеиспускания, снижение перистальтики кишечника.

Клинически значимое антисекреторное действие атропина наблюдается при достаточно высокой степени блокады периферических холинорецепторов, в результате чего параллельно с положительным терапевтическим эффектом обычно развиваются сопутствующие нежелательные (изменение пульса, снижение саливации, нарушение аккомодации и др.). Во избежание вышеуказанных последствий рационально сочетать холинолитики с антацидными средствами для взаимного усиления и пролонгирования осредняющего действия. Атропиноподобные препараты противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, стенозе привратника. В последних двух случаях, снижая тонус и сократительную способность гладкой мускулатуры желудка и мочевого пузыря, холинолитики могут вызывать декомпенсацию эвакуаторной функции. Расслабляя нижний пищеводный сфинктер, холинолитики способны ухудшить состояние больного при рефлюксном эзофагите.

Метацин является четвертичнымазотистым соединением и плохо проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, поэтому обладает преимущественно периферическим действием и меньше, чём атропин, влияет на функции глаза. В терапевтических дозах метацин меньше, чем атропин, учащает сердцебиение. Платифиллин близок по фармакологическим свойствам к атропину, хотя его активность ниже. Помимо холинолитических свойств, платифиллин обладает миотропным спазмолитическим действием. Хлорозил напоминает по своим фармакологическим характеристикам атропин. Он оказывает преимущественно периферическое холинолитическое действие. Разовая доза препарата - 2-4 мг, суточная - до 16 мг.

Неселективные холинолитики применяются преимущественно как антисекреторные или регулирующие моторику средства. В первом случае они обычно назначаются за 15-20 мин до приема пищи, что позволяет получить наибольший ингибирующий эффект на высоте пищевой секреции и пролонгировать буферное влияние пищи на кислотность желудочного содержимого. Не менее важную роль играют атропиноподобные холинолитики и в качестве регуляторов моторики, особенно при гиперкинетическом и спастическом вариантах дисмоторики. За счет комплекса секреторно-моторных воздействий холинолитики обладают болеутоляющим эффектом и оказывают отчетливое симптоматическое действие при язвенной болезни. Вопрос об их способности при монотерапии стимулировать регенерацию и ускорять заживление язвенных дефектов остается спорным.

Пирензепин (гастроцепин, гастрил, гастрозем, гастромен, гастропин, пирегексал, пирен) и телензепин - прообразы гастроселективных антисекреторных средств. По химической структуре пирензепин сходен с трициклическими антидепрессантами. Соединение имеет более высокое сродство к субпопуляции М1-холинорецепторов, расположенной в нервных сплетениях желудка, а не на самих обкладочных клетках и гладкомышечных элементах. По этой причине пирензепин в большей степени влияет на секрецию, а не на моторную функцию желудка.

Как антисекреторный препарат пирензепин отличается высокой эффективностью, т. к. снижает базальную секрецию примерно на 50% (энтеральный прием) или 80-90% (внутривенное введение); максимальная кислотная продукция под влиянием пирензепина уменьшается в среднем наполовину. Эффект препарата сравнительно стойкий, что позволяет назначать его 2 раза в сутки, при этом его концентрация в крови сохраняется на терапевтическом уровне. При приеме внутрь всасывается 20-50% от дозы препарата. Максимальная концентрация в сыворотке после энтерального приема (50 пг/мл) достигается приблизительно через 2 ч. Средний период полуэлиминации составляет 11ч. Пирензепин легко связывается с протеинами и незначительно метаболизируется. Пирензепин мало влияет на моторику, хотя есть сведения о его нормализующем эффекте при гипер- и гипокинетическом синдроме.

При язвенной болезни пирензепин не только оказывает симптоматическое действие, но и способствует ускорению заживления язв. По частоте рубцеваний, срокам заживления язв, исчезновению воспалительной реакции слизистой монотерапия пирензепином оказалась результативнее, чем традиционная терапия неселективными холинолитиками, антацидами и диетой.

Пирензепин обладает профилактическим действием; при приеме его в течение 6 месяцев по 50-100 мг 1-2 раза в сутки частота рецидивов снижается более чем в 3 раза.

Пирензепин рекомендуется назначать при лечении язв двенадцатиперстной кишки и желудка. В острой фазе заболевания суточная доза составляет 50-150 мг в 2-3 приема до еды; при необходимости препарат вводят парентерально. Курс лечения - 3-4 недели. Имеется также опыт применения препарата при гастритах, дуоденитах с увеличением продукции HCl и синдроме Золлингера-Эллисона.

При длительном назначении в высоких дозах могут проявляться некоторые признаки холинергической блокады (сухость во рту, нарушения зрительной аккомодации). Препарат хорошо растворим в воде, но не в липидах, в связи с чем плохо проникает в мозг, и центральные побочные эффекты препарата редки.

Антисекреторным действием обладают не только представители современной триады (блокаторы протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторы и гастроселективные холинолитики), но и ряд соединений других фармакологических групп. Они представляют интерес с теоретической точки зрения, хотя не исключается их клиническое использование в качестве адъювантных средств и при резистентности секреторного ответа к "классическим" антисекреторным препаратам.

Антисекреторный эффект простагландинов EnA проявляется только в больших дозах, а в меньших дозах они оказывают более специфическое защитное действие на слизистую желудка, влияя на секрецию слизи, бикарбонатов, микроциркуляцию в слизистой (см. лечение гастропротективными средствами). Полагают, что простагландины играют важную роль в нормальной физиологии желудка как главные элементы защитных механизмов при воздействии механических и химических агрессивных факторов пищи.

Блокатор эффектов гастрина проглумид - производное глутаминовой кислоты - также имеет антисекреторное действие. По химической структуре он близок к С-пептидному остатку гастрина и, возможно, является его конкурентным антагонистом. Клинические перспективы препарата недостаточно ясны. Антисекреторный эффект присущ дигестипептидам (секретин, холицистокинин, панкреозимин, глюкагон, кальцитонин и др.). Имеются положительные клинические отзывы о действии при язвенной болезни секретина, который блокирует при внутривенном введении влияние гастрина на обкладочные клетки и стимулирует выделение бикарбонатов поджелудочной железой и сома-тостатина. Соматостатин, принадлежащий к группе пептидных фармакологических средств, в последние годы заслуженно привлекает внимание. Синтетический аналог соматостатина - "октреотида ацетат", или SMS 201-995 (коммерческое название - "сандостатин", ампулы по 1 мл содержат 0,05; 0,1 или 0,5 мг вещества). Если период полуэлиминации соматостатина составляет 2-3 мин, то сандостатина - около100 мин. Соматостатин тормозит секрецию кислоты, пепсиногена, гастрина и других энтерогормонов (вазоинтестинальный пептид, глюкагон, секретин, мотилин и др.), уменьшает кровоток ЖКТ, регулирует транспорт воды и электролитов, а также уменьшает высвобождение некторых гастроинтестинальных пептидов (инсулин, глюкагон, гастрин, гастроинтестинальный пептид, вазоинтестинальный пептид, нейротензин). Препарат показал хороший терапевтический эффект при карциноидном синдроме, випомах, инсулиномах, глюкагономах. В качестве средства для лечения гастродуоденальных язв он интересен возможностью назначения при кровотечениях (видимо, в связи с влиянием на региональный кровоток кишечника), а также при демпинг-синдроме. Октреотид улучшает состояние больных с ранним и поздним демпингом. Считают, что указанный эффект обусловлен замедлением гастроинтестинального транзита под воздействием препарата, предупреждением вызванного приемом пищи повышения кровотока в кишечнике и снижением выброса вазоактивных субстанций кишечника, ответственных за сердечно-сосудистые проявления синдрома. При позднем демпинге, видимо, играет существенную роль снижение реактивной гипогликемии.

В регуляции секреторной, трофической и других функций слизистой оболочки гастродуоденальной области основное значение имеют, вероятно, эндогенные опиоидные системы. Естественные пептиды (эндорфины, энкефалины) и экзогенные лиганды опиоидных рецепторов (морфиноподобные вещества) изменяют как базальную, так и стимулированную кислотную продукцию. Этот эффект может опосредоваться воздействием на холинергические нейроны нервных сплетений или зависеть от взаимодействия с рецепторами клеточных мембран с последующим торможением аденилатциклазной активности. Эндогенные опиоиды в эксперименте демонстрируют противоязвенное действие, которое (что весьма интересно) связано поимущественно с активацией периферических (дельта-типа), но не центральных опиатных рецепторов. Более того, активация центральных м-опиоидных рецепторов способна оказывать даже ульцерогенный эффект.

Путем направленного синтеза было получено синтетическое пептидное соединение даларгин, проявившее противоязвенный эффект как в эксперименте, так и в клинике при внутримышечном введении (1г 2раза в день, на курс лечения - 30-60 мг). Предполагают, что эффект даларгина связан с активацией периферических опиоидных рецепторов. Препарат снижает базальную и стимулированную секрецию, играет определенную роль в нормализации кровотока в слизистой желудка, повышении образования простагландинов, нормализации дисбаланса гастрин- и соматостатинпродуцирующих клеток, а также, очевидно, обладает определенным иммуномодулирующим эффектом.

Выявлено антикислотное действие антагонистов кальция (ве рапамил, нифедипин). Их эффект сравним с эффектом атропина, ибо они снижают часовую продукцию НСl примерно наполовину. Препараты этой группы слабее, чем холинолитики, влияют на моторику желудка. Антагонисты кальция применяются как заменители холинолитиков у больных, резистентных к атропину, количество которых достигает 20%, а также при рецидивах язвообразования после ваготомии. Эти препараты представляют интерес в теоретическом отношении, поскольку в перспективе возможно создание гастроселективных антагонистов кальция, выключающих более избирательно кальциевые каналы клеток желудка.

Выявлен антисекреторный эффект хромонов (хромогликат, интал), снижающих продукцию НСl вызванную гастрином. Полагают, что эффект связан со стабилизацией тучных клеток и торможением выхода гистамина.

Достаточно широко известен антисекреторный эффект ингибиторов карбоангидразы (диакарб), обусловленный важной ролью, которую играет карбоангидраза в кислотообразующей функции желудка. В механизме транспорта Н+ через плазматическую мембрану обкладочных клеток имеет значение Mg2+-ATФaзa, стимулированная НСО3- и К+, т. к. в этом молекулярном комплексе высока активность карбоангидразы. Последняя может быть и источником Н+, локализованным в секреторных мембранах. При этом АТФаза фосфорилирует карбоангидразу, выступающую, возможно, в роли протонного канала АТФазного комплекса (фосфорилированная карбоангидраза выделена на модели эритроцитов). Для ионов Сl- существует, вероятно, отдельный механизм секреции ("хлорный насос"). Диакарб более чем на 50% снижает базальную и примерно на 60% - стимулированную секрецию и в 2 раза уменьшает кислотность содержимого желудка, причем эффект сохраняется после отмены препарата 3-5 дней. Протеолитическая активность желудка уменьшается приблизительно на 20%. Антисекреторный эффект" диакарба проявляется в довольно больших суточных дозах - 25 мг/кг. После 10-14 дней приема дозу препарата постепенно (за 1-2 недели) снижают. Во избежание ацидоза больные получают антациды системного действия. Диакарб в течение 3-7 дней купирует болевой синдром, стимулирует заживление медиогастральных и в меньшей степени - дуоденальных язв, что, видимо, связано с большим осреднением среды желудка, чем кишечника, из-за сопутствующего уменьшения секреции панкре-этических бикарбонатов. Недостаток препарата заключается в том, что примерно у 1/3 больных развиваются побочные эффекты (парестезии, слабость, головные боли). Имеется клинический опыт применения комбинированных препаратов, содержащих диакарб и антациды (улкосилванил).

Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами