Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Фармакологические основы применения антисекреторных средств  
   

 

Ингибиторы протонной помпы

 Авторы

   

Протонная помпа рассматривается как протеин, локализованный в цитоплазматических пузырьках при тубулах париетальной клетки и в микроворсинках секреторных канальцев. Каталитическая субъединица помпы Н+/К+- АТФаза реализует конечный этап гидрофильной секреции кислоты. Энзим имеет своеобразное хе-момеханическое молекулярное устройство, выполняющее роль электронейтрального Н+/К+--обменника в секреторном канальце. Стимулированная секреторная мембрана обкладочной клетки содержит как Н+/К+-АТФазу, так и транспортный путь для КСl, позволяющий К+ и пересекать апикальную мембрану обкладочной клетки, в результате чего Н+ и Сl- покидают клетку, а К+ - реабсорбируется.

Ингибиторы протонной помпы - новая группа антисекреторных средств, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия на кислую желудочную секрецию, первое поколение которых (омепразол и лансопразол) представляет собой замещенные бензимидазолы. Омепразол - препарат-прототип данного класса. Исключительная селективность антисекреторного эффекта омепразола связана с особенностями его фармакодинамики и фармакокинетики.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические характеристики омепразола представлены в таблице:

Биодоступность при приеме внутрь(%)

53 ±29

Связывание в плазме (%) Соотношение концентрации в крови и плазме

95 0,58

Объем распределения (л/кг)

0,34 ± 0,09

Клиренс (мл/мин/кг)

7,5 ± 2,7

Период полуэлиминации (ч)

0,7 ±0,5

Почечная экскреция (%)

Незначительная

 

Омепразол - это липофильное слабое основание, плохо растворимое в воде. Он кислотонеустойчив, поэтому суспензию вещества принимают внутрь вместе с гидрокарбонатом натрия для нейтрализации кислоты, а коммерческие лекарственные формы выпускаются в виде кишечнорастворимых гранул в желатиновых капсулах. При приеме микрокапсульных форм высвобождение вещества происходит в кишечнике, поэтому их нельзя разжевывать.

Омепразол

Максимальная концентрация омепразола достигается примерно через 0,5 ч (при употреблении суспензии) или через 1-3 ч (при употреблении капсул). Биодоступность омепразола сравнительно невысока, что, очевидно, связано с печеночным пресистемным метаболизмом. При курсовом приеме она повышается до 70 ± 26%. При понижении потенциала печеночной биотрансформации с возрастом или при печеночной недостаточности биодоступность препарата увеличивается (соответственно до 79 и 98%).

Омепразол подлежит практически полной печеночной элиминации. Биотрансформация происходит при участии цитохрома Р-450, изоформы CYP2C19 и CYP3A. У больных с дефицитом данных ферментных вариантов заметно (примерно в 7 раз) уменьшается клиренс и период полуэлиминации возрастает до 2,7 ± 0,7 ч. Период полувыведения из плазмы (табл. 3.2.) сравнительно невелик. Вещество исчезает из плазмы через 3-4 ч. Интересно, что антисекреторный эффект одной дозы омепразола продолжается до 3-4 дней, несмотря на короткий период полувыведения. У пожилых пациентов период полуэлиминации достигает 0,84 (0,49-2,0) ч, резко увеличивается при нарушении функции печени (до 2-3,5 ч), но не почек. Клиренс снижается у пожилых больных и у пациентов с печеночной недостаточностью. Кинетика препарата при нарушении функции почек существенно не изменяется.

Около 80% препарата выводится с мочой в измененном виде. Омепразол метаболизируется практически полностью до неактивного сульфона и в 100 раз менее активного гидроксипроизводного.

Биодоступность лансопразола - примерно 80%, период полуэлиминации - 0,5-1,5 ч. Всасывание уменьшается при приеме пищи.

Фармакодинамика.

Доказано, что мишенью действия омепразола является Н+/К+-АТФаза протонной помпы, расположенная в области апикальной мембраны секреторных канальцев париетальных клеток.

Биохимический механизм действия омепразола:
образование активной формы из "пролекарственной" и взаимодействие с ферментом

Биохимический механизм действия омепразола

Сам омепразол фармакологически неактивен, а является своего рода "пролекарством", приобретающим свои фармакодинамические свойства в области париетальных клеток, что, вероятно, и лежит в основе высокой избирательности его действия. Как уже отмечалось, при нейтральном рН ингибиторы протонной помпы представляют собой стабильные липофильные слабые основания, фармакологически неактивные. Будучи слабым основанием, омепразол легко проникает из плазмы в кислую среду секреторного канальца После диффузии в секреторный каналец препарат протонируется (образует сульфеновую кислоту и катионный сульфенамид тетрациклической структуры, который ковалентно взаимодействует с SH-группами на внеклеточном, люменальном, домене Н+/К+-АТФазы).

Механизм действия омепразола на обкладочную клетку.

Механизм действия омепразола на обкладочную клетку

 

А. Белок, обладающий Н+/К+- АТФазной активностью, располагается в микроворсинках секреторных канальцев обкладочных клеток и контролирует ионо-обмен К+ на Н+ (протонная помпа).
Б. Омепразол ("пролекарство") попадает в кислую среду секреторного канальца, где образует активную заряженную форму молекулы. Активное действующее начало (сульфенамид) образует дисульфидную связь с молекулой протонной помпы и инактивирует ее.

При связывании двух молекул ингибитора с одной молекулой энзима отмечается полный блок. Блок необратим (омепразол), и секреция кислоты восстанавливается после проникновения новых молекул Н+/К+-АТФазы через люменальную мембрану. Лансопразол, в отличие от омепразола, обладает обратимым эффектом и может быть восстановлен, в частности, клеточным глютатионом.

В эксперименте на животных и при исследовании у человека омепразол обладает выраженным угнетающим действием на кислую секрецию, как базальную и ночную, так и стимулированную пищей, ложным кормлением, гистамином, пентагастрином, холиномиметиками, дибутирил-цАМФ и др. стимуляторами секреции.

Фармакодинамика ингибиторов Н+/К+-АТФазы

Показатель

Эффект ингибиторов Н+/К+-АТФазы

Секреция HCI

Базальная (натощак и ночная)

Подавляется

Вызванная:

Гистамином

Подавляется

Гастрином

Подавляется

М-холиномиметиками

Подавляется

Другими фармакологическими секретогенами

Подавляется

Пищей, ложным кормлением, растяжением дна желудка

Подавляется

Объем желудочного секрета

Существенно не изменяется

Кислотность(рН)

Уменьшается

Продукция пепсина

Существенно не изменяется

Продукция внутреннего фактора

Существенно не изменяется

Секреция гастрина (гипергастринемия)

Возрастает

Секреция поджелудочной железы

Не изменяется

Желудочный клиренс

Не изменяется

Тонус нижнего пищеводного сфинктера

Не изменяется

Антисекреторный эффект омепразола весьма продолжителен в связи с концентрацией вещества в области париетальных клеток, плохой диссоциацией от рецептора и необратимым ингибированием молекулярной помпы с её синтезом de novo. После приема внутрь эффект развивается в течение 1 ч, достигает максимума примерно через 2 ч. При курсовом назначении стационарный эффект устанавливается через_4 дня. Достаточная доза (20 мг X 7 дней) подавляет продукцию HCl более чем на 95%, а восстановление происходит через 4-5 дней после отмены препарата (ресинтез фермента).

Поскольку для образования действующей формы ингибиторов протонной помпы необходима кислая среда активированной париетальной клетки, оптимальная эффективность достигается при приеме препарата за 30 мин до еды. Менее постоянный эффект наблюдается при приеме натощак на ночь и при сочетании с другими антисекреторными средствами.

Характер первичной фармакологической реакции (необратимое ингибирование К+/Н+-АТФазы) влечет за собой следующие особенности фармакодинамики и фармакотерапевтического эффекта омепразола:

1. Высокая степень антисекреторного воздействия. При достаточной дозе секреция практически полностью подавляется.

2. Несоответствие временных характеристик фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Максимальный антисекреторный эффект отмечается тогда, когда препарат в плазме уже отсутствует.

3. Феномен функциональной кумуляции, т. е. - в силу необратимости ингибирования протонной помпы - накопление эффекта, а не препарата.

4. Восстановление секреторной функции после прекращения приема омепразола в течение 4-5 дней, которые требуются для синтеза фермента de novo.

5. Отсутствие после отмены препарата феномена "отдачи", секреторного "рикошета".

Помимо собственно антисекреторного, омепразол и лансопразол обладают также некоторым антигеликобактерным эффектом, причем у лансопразола он в 4 раза выше. Кроме того, лансопразол возвращает клеткам способность к пролиферации, которая угнетена геликобактером.

Показания к применению ингибиторов протонной помпы:

1. Дуоденальная язва (обострение). Омепразол (20-40 мг/день) способствует облегчению состояния и заживлению язв у 90% больных в течение 4 недель.

2. Язва желудка (обострение). Омепразол (20-40 мг/день) способствует облегчению состояния и заживлению медиогастральных язв у 90% больных в течение 8 недель.

3. Язвенная болезнь (противорецидивное лечение). Для поддерживающего (противорецидивного) лечения омепразол назначают по 20 мг 3 раза в неделю, лансопразол - по 30 мг в течение 4 недель (а при необходимости - в течение 6-8 недель).

Ингибиторы протонной помпы эффективны при резистентных к Н2-гистаминоблокаторам язвах, желудочно-пищеводном рефлюксе (20-60 мг/день в сочетании с прокинетиками), синдроме Золлингера-Эллисона, т. к. способствует снижению базальной секреции до уровня ниже 10 мэкв/ч. В этих случаях омепразол назначают в суточной дозе 60-70 мг/день.

Побочные эффекты.

Омепразол малотоксичен. В контролируемых клинических испытаниях токсичность омепразола не отличалась от таковой у плацебо. Лечение больных с синдромом Золлингера-Эллисона в течение 6 лет в дозах 60-360 мг/сутки не выявило существенных побочных эффектов. У 1,5-3% больных отмечаются тошнота, диарея, боли в животе. Реже регистрируется влияние на ЦНС (головная боль, сонливость, головокружение). Единичные побочные эффекты - покраснение кожи, повышение активности аминотрансфераз плазмы.

В эксперименте на животных продолжительное введение препарата в больших дозах вызывает гиперплазию энтерохромаффинноподобных клеток (карциноид) обусловленную, очевидно, гипергастринемией вследствие гипохлоргидрии. Отмечается также возможность сдвигов бактериальной среды, увеличение содержания нитрита и N-нитрозамина. Однако гипотеза о возрастании риска опухолевого процесса при длительном повышении желудочного рН (бактериальная колонизация в ЖКТ и нозокомиальные пневмонии) пока не доказана.

Имеются сведения о влиянии омепразола и лансопразола на монооксигеназную систему печеночного метаболизма лекарств (диазепам, фенитоин, кумарины, но не теофиллин, пропранолол).

Высказывается мнение о необходимости тщательного изучения эффектов долгосрочного применения блокаторов протонной помпы, ибо параллельно с положительным терапевтическим воздействием может происходить снижение продукции защитного гексозаминсодержащего муцина желудка.

Недавно появился новый представитель замещенных бензимидазолов - пантопразол, отличающийся большей стабильностью в кислой среде. Кроме того, он в меньшей степени, чем омепразол и лансопразол, взаимодействует с системой цитохрома Р-450. При лечении доуденальных язв пантопразол в суточной дозе 40 мг более эффективен, чем ранитидин.

Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами

 

 

   
   
Урология - выделения из мочеиспускательного канала и др. симптомы заболеваний.