Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Лечение язвенной болезни антисекреторными и антацидными средствами  
   

 

Клеточные механизмы желудочной секреции и "мишени" действия противоязвенных средств

 Авторы

   

Секреторная способность желудка сравнительно высока: слизистая оболочка, имеющая площадь поверхности около 800 см2, вырабатывает за сутки 2-3 л желудочного сока.

В желудке обнаружены 3 основные вида секреции: экзокринная, паракринная и эндокринная.

Экзокринная представлена 3-мя типами клеток:

  • главные (зимогеновые) клетки ответственны за выработку пепсиногена,
  • обкладочные (париетальные, оксинтные) клетки секретируют хлористоводородную (HCl) кислоту,
  • слизистые клетки шеечной части желез и поверхностного эпителия (мукоциты) продуцируют мукоидные компоненты секрета.

Клетки рассмотренных типов характерны для фундальной части и тела желудка. Секрет кардиальных желез содержит мало HCl и пепсиногена, а в пилорическом отделе вырабатываются слизь и секрет щелочной реакции.

Механизм паракринной секреции реализуется т. н. энтерохромаффиноподобными (enterochromaffin-like, ECL) клетками (тучные клетки, мастоциты, гистаминоциты), которые производят вещества (в данном случае гистамин), действующие на близрасположенные, например обкладочные, клетки.

По типу эндокринной секреции происходит, в частности, выработка G-клетками антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки гастрина, через кровоток поступающего к клеткам-мишеням (обкладочные клетки) и стимулирующего их секреторную функцию. К элементам энтероэндокринной системы желудка относятся также энтерохромаффинные (Ее) клетки (клетки Кульчицкого), секретирующие серотонин, субстанцию Р, опиопептиды, и катехоламины; уже упоминавшиеся энтерохромаф-финноподобные клетки (тучные клетки, мастоциты, гистаминоциты), продуцирующие гистамин, гепарин и др. вазоактивные вещества; Di-клетки, секретирующие соматостатин и вазоинтестинальный пептид; Р-клетки (бомбезин) и др.

Активация секреторной деятельности указанных клеточных элементов обусловлена связанными с приемом пищи механическими (растяжение) и химическими (компоненты пищи) раздражителями. Ведущую роль в сопряжении секретогенных стимулов с секреторным ответом играют не только сплетения стенки желудка, но и "короткие" и "длинные" вагусные рефлексы, ответственные, кроме того, за "психическую" фазу секреции до непосредственного контакта пищи со слизистой. В нервных сплетениях помимо холинергических и адренергических окончаний имеются также пептид- и пуринергические нейроны и терминали.

На рисунке схематически обобщены клеточные механизмы "кислой" и "щелочной" секреции желудка. В качестве основных структурных элементов представлены париетальная (обкладочная) клетка, экскретирующая ион водорода, и мукоцит, осуществляющий слизисто-бикарбонатную секрецию. Показаны также мастоцит с гранулами гистамина и сосуды, по которым в фундальную секреторную зону поступает гастрин. Элементы нервной системы представлены постганглионарными холинергическими нейронами (1,2) и эфферентами rt. vagus, подходящими к нервным сплетениям желудка (3).

Клеточные механизмы "кислой" и "щелочной" секреции желудка. (По: Brunton L., 1996, в модификации)

Клеточные механизмы "кислой" и "щелочной" секреции желудка

Масса обкладочных клеток довольно велика (до 20-30% общей массы слизистой), они богаты митохондриями, обеспечивающими энергозатратный механизм кислотопродукции. Эндогенными активаторами обкладочных клеток являются ацетилхолин, гистамин и гастрин.

Ацетилхолин - медиатор окончаний холинергических постганглионарных нервов, иннервирующих обкладочные клетки (рис), которые имеют трансмембранные холинорецепторы М2/3 подтипов. Гистамин высвобождается тучными клетками, образующими посредством своих аксоноподобных отростков своеобразные контакты с обкладочными клетками. Гастрин - гормон антрально-пилорической железистой зоны желудка, поступающий с током крови в фундальную железистую зону. Для гистамина и гастрина на мембране обкладочных клеток также имеются специфические рецепторы.

При взаимодействии лиганда (ацетилхолин, гистамин и гастрин) со специфическим рецептором происходит активация последнего и его сигнал передается через сопряженные системы к исполнительным биохимическим механизмам (рис). Холинергические и гастринергические влияния реализуются через Са2+-зависимые процессы (система фосфатидилинозитол-инозитолтрифосфатди-ацилглицерол), а сигнал с Н2-гистаминорецептора передается через цАМФ-зависимые пути. Конечное общее клеточное звено - "протонная помпа", обладающая К+/Н+-АТФазной активностью и способствующая выведению Н+ в просвет желудка.

Гистамин является важнейшим медиатором секреции, который выделяется при действии как нейрогенных (холинергическая система), так и гуморальных (гастрин) стимулов (рис). Природа холинорецепторов, находящихся на ганглиях нервных сплетений желудка, иная, чем в области постганглионарных окончаний, что позволило создать относительно "гастроселективные" антисекреторные холинолитики типа пирензепина. Гастрин и ацетилхолин имеют возможность не только опосредованно, но и прямо активироватьоб обкладочные клетки через свои рецепторы, поэтому их следует рассматривать не только как "либераторы" гистамина, но и как кооперативные модуляторы-агонисты секреторного ответа.

Предполагают, что существуют биологические отличия в секреторном ответе на ацетилхолин и гастрин. Если ацетилхолин способствует оперативной мобилизации секреторных ресурсов за счет влияния на внутриклеточный ионный баланс, то гастрин за счет влияния на уровне клеточного генома содействует также наработке гистидин-декарбоксилазы и через систему гистамин-аденилатциклаза реализует полную секреторную программу обкладочных клеток и, кроме того, стимулирует их пролиферацию.

Гастрин представляет собой, по сути, тропический гормон для слизистой ЖКТ и поджелудочной железы, он увеличивает выход пепсиногена, кровоток в слизистой желудка и секрецию в железах ЖКТ. Возможно, что секреторные реакции в большей степени регулирует "малый" гастрин (содержащий 17 аминокислот), секретируемый в антральном отделе желудка, а трофические - "большой" гастрин (содержащий 34 аминокислоты), секретируемый в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке. Есть мнения, что в антральном отделе слизистой холинергические влияния не прямо ориентированы на гастриноциты, а опосредованы клетками, содержащими соматостатин (ацетилхолин тормозит их) и бомбезин (ацетилхолин их стимулирует). Парасимпатическая активация не только повышает функцию обкладочных клеток и секрецию гастрина, но и увеличивает кровоток в теле желудка. Реципрокное снижение тонуса симпатической системы способствует шунтированию крови из антрума, что повышает эффективность антрофундального транспорта гастрина. Что касается гистамина, то он, во-первых, участвует в усилении продукции Н+. а во-вторых, обеспечивает локальное расширение сосудов около обкладочных клеток, богатых митохондриями, которые на высоте секреции могут забирать до 20% сердечного выброса.

Выделение гастрина, а следовательно, стимуляция кислотообразующей функции желудка происходит под влиянием нервных (вагусная холинергическая стимуляция), механических (растяжение антрального отдела) и химических (белки, пептиды, аминокислоты пищи - Р-аланин, серин, глицин, глицил-глицин, желчь, ощелачивание антрального отдела, кальций, катехоламины, малые дозы алкоголя, соли желчных кислот, бомбезин, ацетилхолин) стимулов. На торможение секреции гастрина оказывает воздействие излишнее "закисление" антрального отдела, холинергическая блокада, секретин, гастроинтестинальный пептид (ТИП), глюкагон, вазоинтестинальный пептид, соматостатин, простагландины.

Состояние функционального покоя (вне приема пищи) характеризуется определенной фоновой, базальной секрецией HCl и желудочного сока в целом. Стимуляция секреции совершается под действием натуральных пищевых раздражителей, а при диагностических процедурах - под влиянием гистамина, пентагастрина. В таблице отмечены основные фазы желудочной секреции, стимулы, которые их вызывают, и механизмы реализации. Из пищевых химических стимуляторов секреции наибольшую роль играют пептиды и аминокислоты (триптофан, фенилаланин), более слабую и кратковременную - углеводы; жиры (при попадании в кишечник) тормозят желудочную секрецию; сокогенным эффектом обладает желчь, поступающая в желудок при дуоденогастральном рефлюксе.

Фаза

Механизм

Секреторный стимул

Базальная (спонтанная)

Вагусный и гормональный

Нервная (мозговая), включая "психическую" по И. П. Павлову

Нейрогормональный:вагусная стимуляция фундальных (обкладочные клетки) и пилорических (гастриноциты) желез

Вид, вкус, запах пищи, жевание, глотание, условные рефлексы, гипогликемия, в т. ч. лекарственная

Желудочная

Нейрогормональный

Растяжение фундальной области, растяжение и химическая стимуляция антральной и пилорической зон (мясо, пептиды, аминокислоты, алкоголь)

Кишечная (10-20% секреторной реакции на пищу)

Гормональная (энтерогастрин двенадцатиперстной и тощей кишок, энтерооксинтин)

Кишечный химус и растяжение тощей кишки

Кишечная фаза секреции также обусловлена механическими и химическими стимулами, а медиаторами ее являются гастрин (двенадцатиперстная кишка - второй после антрально-пилорической зоны источник гастрина) и предполагаемый гормон кишечной фазы секреции энтерооксинтин, которые, по-видимому, поступают с кровью в фундальную железистую зону.

Помимо названных активаторов кислотопродукции (ацетилхолин, гистамин, гастрин, энтерооксинтин, химические компоненты пищи), деятельность обкладочных клеток могут активировать ионы кальция, алкоголь, холецистокинин, инсулин, пептид, высвобождающий гастрин (GPP, бомбезин). Считают, что кальций и алкоголь усиливают секрецию HCl опосредованно, за счёт повышения выхода гастрина. Аналогичный эффект свойствен бомбезину, который является естественным фактором регуляции оксинтных клеток в интрамуральных нервных сплетениях, находясь, по всей вероятности, в антагонистических отношениях с соматостатином, тормозящим секрецию HCl. Вызванное инсулином повышение кислотопродукции связывают с увеличением тонуса вагуса.

Концентрация ионов Н+ в желудочном соке более чем в 1 млн раз превышает таковую в плазме крови. Кислотопродукция слизистой оболочки обеспечивает активацию пепсиногена и оптимизирует рН для нормального функционирования желудочных протеаз. Кроме того, кислая среда способствует набуханию белковых коллоидов пищи, участвует в регуляции секреции и моторики желудка, поджелудочной железы, желчного пузыря, придает соку бактерицидные свойства.

Наряду с механизмом стимуляции кислотообразования существует и механизм торможения выработки Н+. Уже отмечалось, что физиологический тормозной механизм локализован в антрально-пилорическом отделе желудка и начальном сегменте двенадцатиперстной кишки, "закисление" которых служит сигналом к снижению выделения гастрина. Попадание кислого содержимого желудка в двенадцатиперстную кишку стимулирует образование ряда пептидных энтерогормонов, подавляющих кислотопродукцию: соматостатина, секретина, вазоинтестинального пептида, гастроинтестинального пептида. Существенная роль в механизме отрицательной обратной связи принадлежит соматостатину, который высвобождается D-клетками антрального отдела желудка и по паракринному механизму снижает синтез гастрита, а распростаняясь по циркуляции до обкладочных клеток, прямо ингибирует выработку Н+. Другим важным химическим посредником торможения секреции является секретин. Один из ключевых предохранительных механизмов желудка от пищевой "агрессии" связан с выработкой простагландинов, которые, помимо стимуляции защитных свойств слизистой, способны замедлять секрецию HCl (рис).

Сокогенное действие ацетилхолина, гистамина и гастрина сопровождается увеличением содержания мукопротеидов. Эффект обусловлен как непосредственным усилением слизеобразования, так и "вымыванием" слизи с поверхностных эпителиальных клеток в связи с ростом кислотно-водного тока в полость желудка. Большую роль в механизме слизеобразования играют простагландины. На мукоцитах выявлены соответствующие рецепторы, при активации которых происходит цАМФ-зависимое фосфорилирование протеинкиназ, способствующих синтезу специфических углеводно-белковых компонентов слизи и их секреции, а также повышенному образованию бикарбоната (рис). За счет усиления синтеза простагландинов типа ПГЕ2 (активация простагландинсинтетазы), видимо, действуют многие биологически активные амины, пептиды (серотонин, адреналин, дофамин, гистамин, соматостатин, секретин).

Эндогенные регуляторы функции обкладочных клеток изменяют также и секреторную реакцию главных (зимогеновых) клеток. Ацетилхолин. гастрин и гистамин увеличивают секрецию пепсиногена. Эффект ацетилхолина проявляется в снижении количества секреторных гранул в цитоплазме главных клеток, что связано с прямым воздействием ацетилхолина, а также опосредованным - гастрина, выделяющегося при холинергической стимуляции. Секреция протеиназ под влиянием гистамина значительно слабее по сравнению с ростом кислотопродукции, что объясняют меньшим представительством гистаминорецепторов на главных клетках. Гастрин является стимулятором как собственно секреторной реакции, так и индуктором протеиносинтеза в главных клетках, обеспечивающего медленный секреторный ответ. Активация мускариновых холинорецепторов и рецепторов для простагландинов (имеющихся на сли-зеобразующих клетках) соответствующими эндогенными или экзогенными веществами-агонистами ведет к увеличению продукции слизи.

Контроль кислой секреции желудка с помощью лекарственных средств остается одним из базисных элементов терапии язвенной болезни. Современные антисекреторные препараты способны влиять на механизмы секреции практически на всех этапах - от взаимодействия с рецепторами гистамина, ацетилхолина, являющимися пусковыми, триггерными, участками секреторного ответа, до наиболее дистального звена - протонной помпы, подающей активный ион водорода в желудочный секрет. На рисунке схематически обозначена направленность действия и основная локализация эффектов противоязвенных средств.

Направленность действия основных групп средств для лечения язвенной болезни

Направленность действия основных групп средств для лечения язвенной болезни. Толстыми стрелками показаны "точки приложения" действия отдельных групп препаратов или их эталонных представителей. Н2-блокаторы не только блокируют эффекты гистамина, но и подавляют ответ на ацетилхолина и гастрин, что вносит свой вклад в их клинический эффект. Из схемы понятен умеренный антисекреторный эффект антихолинергических веществ и мощный - блокаторов протонной помпы и Н2-блокаторов, а также терапевтический потенциал антацидов

Рассматривая современные антисекреторные препараты, необходимо прежде всего отметить высокую степень избирательности их действия, т. е. способность данной группы средств подавлять кислую (не щелочную) секрецию желудка, не затрагивая функциональной деятельности других органов. Это определяется, во-первых, уникальностью "мишени" фармакологического действия (например, особой ролью гистамина в качестве "конечного общего пути" регуляции кислой секреции и инструмента реализации этой роли - Н2-подтипа гистаминовых рецепторов, или уникальной системой секреции Н+ в люменальной мембране посредством протонной помпы) и, во-вторых, высокой степенью избирательности лигандов, т. е. фармакологических средств, указанных выше рецепторов, которая достигается или высоким аффинитетом к определенному подтипу рецепторов (Н2-гистаминоблокаторы), или селективной активацией фармакологически действующей формы вещества из пролекарства в благоприятной по рН среде париетальной клетки (блокаторы протонной помпы).

Вышеприведенное замечание об уникальной избирательности действия относится прежде всего к блокаторам Н2-гистаминорецепторов и ингибиторам протонной помпы. Холинолитики, много лет первенствовавшие как антисекреторные препараты, уступают современным средствам и по эффективности, и, что особенно существенно, по селективности и, следовательно, обладают большим спектром нежелательных сопутствующих побочных эффектов.

Таким образом, наибольшее практическое применение в настоящее время находят 3 группы антисекреторных препаратов, которые можно расположить по эффективности антисекреторного действия в следующем (убывающем) порядке:

1) блокаторы протонной помпы;
2) блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов;
3) антихолинергические средства (холинолитики).

 

 

 

   
   
Урология - всё о мочеполовой системе у мужчин