Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Фармакотерапия, эрадикация Helicobacter pylori  
   

 

Тройная терапия

 Авторы

   

Теоретической предпосылкой возникновения т. н. тройной терапии стали доказательства отсутствия эндогенной системы, обеспечивающей подавление роста Helicobacter pylori.

Создатель и популяризатор тройной терапии - видный нидерландский гастроэнтеролог G. N. J. Tytgat, энтузиаст, активно работающий над многими проблемами гастроэнтерологии. Он с 1994 г. широко пропагандирует внедрение "традиционной" тройной терапии, включающей соль висмута (субцитрат) в дозе 120 мг 4 раза в день за 40 мин до еды, метронидазол или тинидазол в дозе 0,6-1,5 г в день после еды и тетрациклина гадрохлорид в дозе 500 мг 4 раза в день после еды. (Тетрациклин можно заменить амоксициллином в дозе 1,5-2,0 г в день.)

Схемы лечения, обычно используемые при инфицировании Helicobacter pylori
(по A. F. Dabezies, 1995)

Режим

Доза

Продолжительность терапии

Степень эрадикации Helicobacter pylori (%)

Тройная терапия, содержащая

Висмут
Тетрациклина гидрохлорид
Метронидазол
Висмут субсалицилат

или

Амоксициллин
Метронидазол
Висмут субсалицилат

500 мг х 4 раза в день
250 мг х 4 раза в день
2 табл. х 4 раза в день

 

500 мг х 4 раза в день
250 мг х 4 раза в день
2 табл. х 4 раза в день

2 недели

 

 


2 недели

90

 

 


90

Двойная терапия

Амоксициллин
Омепразол

или

Кларитромицин
Омепразол

500 мг х 4 раза в день
20 мг х 2 раза в день

 

500 мг х з раза в день
20 мг х 2 раза в день

2 недели

 

2 недели

60-80

 

80-85

Тройная терапия без висмута

Амоксициллин
Кларитромицин
Омепразол

или

Метронидазол
Кларитромицин
Омепразол

1 г х 2 раза в день 500
мг х 2 раза в день 20
мг х 2 раза в день

500 мг х 2 раза в день
500 мг х 2 раза в день
20 мг х 2 раза в день

1 неделя

 

 

1 неделя

90

 

 

90

По данным автора, проведение тройной терапии в течение 1-2 недель обеспечивает высокий показатель эрадикации Helicobacter pylori (85-90%). К сожалению, прием этих препаратов нередко сопровождается побочными эффектами, в т. ч. тошнотой и рвотой, жжением слизистых оболочек ротовой полости и языка, диареей, метеоризмом, зудом, диспептическими жалобами.

Побочные проявления тройной терапии
(G. N. lytgat, 1995)

Побочный эффект

Частота(%)

Тошнота, рвота

20

Жжение в ротовой полости, глотке; жжение во влагалище; кандидоз

15

Диарея

10

Сыпи

5

Головокружение, изменение зрения

2

Псевдомембранозный колит

1

Основные побочные проявления лекарств, используемых для антигеликобактерной терапии
(G. N. Tytgat, 1995)

Висмут

Темный стул

Омепразол

Головокружение

Тетрациклин

Диарея, метеоризм

Фоточувствительность

Нарастание почечной недостаточности

Псевдомембранозный колит

Метронидазол

Металлический привкус

Рвота

Анорексия

Головная боль

Повышение температуры

Сыпи

Нейропатия

Тетурамподобная реакция при приеме алкоголя

Амоксициллин

Диарея, кандидоз

Сыпи

Псевдомембранозный колит

Кларитромицин

Диарея

Тошнота

Диспептические жалобы

Головная боль

Псевдомембранозный колит

Самое опасное (но редкое) осложнение - псевдомембранозный колит, который способен развиться даже после прекращения лечения. Симптомы в большинстве случаев, возникают на второй неделе лечения, поэтому многие гастроэнтерологи предпочитают 7-дневную терапию. В среднем, почти у 1/3 пациентов, получавших тройную терапию, имеют место те или иные проявления побочного действия (чаще - их сочетания), что вынуждает больных прекращать лечение. Кроме того, больные психологически не подготовлены к регулярному приему большого числа таблеток и иногда отказываются от лечения в самом его разгаре. Последней проблеме многие исследователи придают серьезное значение.

G. N. Tytgat (1995), отмечая, что тройная терапия не обеспечивает 100% эрадикации Helicobacter pylori, и пытаясь понять, почему это происходит, указывает на ряд причин, которые, как он полагает, вполне очевидны:

1) недостаточная концентрация лекарственного средства в слое желудочной слизи и слизистой или в ее криптах (ямках);

2) резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и местная их инактивация за счет недостаточного "ощелачивания" среды в желудке (такого рода "резистентность" по отношению к Helicobacter pylori свойственна метронидазолу и кларитромицину, но не амоксициллину и тетрациклину);

3) снижение антибактериальной активности при периодическом колебании величин рН среды, которые не всегда регистрируются;

4) несоблюдение необходимых сроков лечения из-за прекращения приема лекарств больным. W. A. de Boer (1996) считает, что врач должен заранее рассказать больному о всех возможных побочных эффектах тройной или квадротерапии, в частности о том, что только 5% пациентов страдают серьезными осложнениями - тошнотой и рвотой. Тогда как у большинства пациентов (> 50%) могут отмечаться лишь незначительные проявления побочного действия: легкая тошнота, потемнение стула, изменение вкуса и др. Необходимо предупредить пациента, чтобы во время лечения он воздержался от употребления алкогольных напитков. Следует также объяснить больному (табл. 5.10), что не нужно бояться появления неприятных симптомов, ибо почти все они после окончания курса лечения полностью исчезают. W. A. de Boer (1996) утверждает, что подобному объяснению врач должен уделить не менее получаса (!) при первом посещении его больным.

5) резистентность к любой терапии у некоторых штаммов Helicobacter pylori, природа которой остается пока не раскрытой и требует специальных методических разработок. Здесь же, по-видимому, уместно упоминание о кокковидных формах Helicobacter pylori, которые легко образуются при приеме больными омепрпразола до начала тройной терапии. Эти формы либо вообще не поддаются воздействию антимикробных препаратов, либо реагируют на них очень слабо.

Рекомендации по проведению тройной и квадротерапии

Врач должен:

  1.  Найти время для беседы с больным о современной стратегии лечения язвенной болезни.
  2.  Убедить больного в необходимости проведения антибиотикотерапии.
  3.  Позволить больному выбрать ту или иную антигеликобактерную схему лечения.
  4.  Предупредить больного о возможных проявлениях побочного действия препаратов.
  5.  Разъяснить больному целесообразность заблаговременного приготовления таблеток на каждый день курсового лечения.
  6.  Попросить больного вернуть упаковки из-под лекарств при посещении врача по окончании курса лечения'.

При строгом выполнении больным назначений врача контрольная эндоскопия не проводится.

При невысоком показателе эрадикации Helicobacter pylori, по мнению G. N. Tytgat, рецидивы язвенной болезни отмечаются у 50-60% больных, при излечении же от этой инфекции - только у 2-2,6%. Аналогичная картина наблюдается и при осложнениях язвенной болезни.

G. N. Tytgat, несмотря на присущий ему оптимизм, все же сомневается, что в ближайшее время будет создана "магическая пуля" в виде одного препарата, обеспечивающего стойкую эрадикацию Helicobacter pylori. Автор настаивает на том, что если резистентность к метронидазолу составляет менее 5%, то стандартной оптимальной схемой лечения является тройная терапия. В регионах, где имеет место высокая резистентность к метронидазолу, альтернативой тройной терапии служит омепразол в coчeтании с кларитромицином и амоксицидлином

Американский исследователь D. Y. Graham считает, что при проведении эрадикации Helicobacter pylori важно добиться синергизма антибактериальных средств. Если используются препараты, действие каждого из которых служит лишь "добавлением" (аддитивный эффект), эрадикация Helicobacter pylori не превышает 30-40%, в то время как при наличии синергизма препаратов этот показатель возрастает до 90%.

Комбинированная терапия Helicobacter-инфицированных больных.
(По: D. Y. Graham, 1995, с изменениями.)

Комбинированная терапия Helicobacter pylori-инфицированных больных

G. N. Tytgat называет предложенную им схему "традиционной"; D. Y. Graham рассматривает некоторые тройные сочетания лекарств, направленные на эрадикацию Helicobacter pylori-инфекции, как "экспериментальные".

D. Y. Graham предлагает проводить любые трехкомпонентные антигеликобактерные схемы в течение 14 дней, после чего больной, если он конечно хорошо переносит явное обострение язвенной болезни, 4 недели получает либо Н2-рецепторные блокаторы 2 и 3-го поколения, либо блокаторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, пантопразол).

D. Y. Graham сообщает, что к концу 1995 г. тройная терапия прошла успешную клиническую апробацию более чем на 3 тыс. больных. Он считает включение препаратов висмута в лечебные схемы обязательным, т. к. благодаря своей выраженной бактерицидной активности они существенно уменьшают микробную массу (пул); почти не разрушаясь, достигают зон, расположенных под слизью, куда антибиотикам "проникнуть" сложно, а иногда и невозможно; к тому же их действие не зависит от рН среды.

Американский гастроэнтеролог, в целом одобряя принципы лечения G. N. J. Tytgat, уточняет, что тройную терапию резонно начинать с сочетания тетрациклина, кларитромицина и висмута, поскольку у 20% больных имеется резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу. Конечно, в регионах, где толерантность микроба к этому препарату действительно низка, вполне оправдана замена кларитромицина метронидазолом, тем более что последний значительно дешевле.

D. Y. Graham справедливо замечает, что любая антигеликобактерная схема, если в нее включен омепразол в повышенной до 120 мг дозе (как предлагают немецкие исследователи), особенно в сочетании с недавно синтезированным макролидом - эритромицином, приравнивается по материальным затратам к весьма дорогостоящей операции по поводу язвенной болезни (которая, как известно, сейчас почти не применяется).

Что касается двойной терапии, D. Y. Graham отдает предпочтение сочетанию 2-х антибиотиков, сопровождающееся наиболее высоким показателем эрадикации Helicobacter pylori.

На наш взгляд, важно подчеркнуть, что эрадикация Helicobacter pylori достигается и без участия антисекреторных препаратов, причем ее уровень может превышать 80% и сопровождаться рубцеванием большинства активных язв, резким уменьшением числа рецидивов и осложнений в отдаленные сроки. Это отнюдь не умаляет значения кислотно-пептического фактора, но доказывает принципиальную роль микробной инвазии в поддержании хронического, рецидивирующего течения язвенной болезни.

В то же время D. Y. Graham считает, что обострение язвенной болезни требует непременного 4-недельного "долечивания", для которого лучше применять Н2-гистаминрецепторные блокаторы, ибо они гораздо дешевле блокаторов протонной помпы. Он полагает, что в перспективе показатель эрадикации Helicobacter pylori превысит 90%, однако для этого нужно искать новые сочетания лекарственных агентов, которые к тому же должны пройти широкую апробацию на больших группах больных в контролируемых многоцентровых исследованиях. К сказанному, по-видимому, необходимо добавить, что в дальнейшем углубленном изучении нуждаются различные стороны обмена самого Helicobacter pylori, и прежде всего тотальная резистентность некоторых штаммов микроба к антибактериальным средствам, последствия которой отчетливо сказываются на успехе эрадикации Helicobacter pylori. Не следует забывать и о реинфекции; правда, в развитых странах ее показатель не превышает 1-1,5%.

В одной из программных работ D. Y. Graham оптимистично заявляет, что известные на сегодняшний день схемы антигеликобактерной терапии позволяют достичь излечения от Helicobacter-инфекции и тем самым приблизить возможность избавления от язвенной болезни.

Традиционная тройная терапия, предложенная в 1994-1995 гг., постепенно дополняется новыми комбинациями лекарственных агентов, которые сохраняют "каркас"- 3-компонентную схему, - но могут содержать самые разные препараты. При разработке более современных схем гастроэнтерологи преследуют 3 основные задачи:

1) повышение показателя эрадикации Helicobacter pylori;

2) сокращение сроков лечения до 1 недели с целью уменьшения числа побочных проявлений, а значит, и приобретения "содействия" со стороны больного, который становится его союзником и помощником в лечении;

3) возможное дополнение 3-компонентной схемы новыми составляющими, способными усилить лечебный эффект (например, квадротерапия с омепразолом).

G. N. Tytgat попытался дать сравнительную оценку разных вариантов тройной терапии. Даже при использовании "традиционной" схемы у 2500 больных процент эрадикации оказался достаточно высоким - 86,5%.

В1995-1996 гг. был внедрен в клинику комплексный препарат пилорид, являющийся ранитидин-висмут цитратом. Пилорид назначался 2 раза в день в дозе по 400 мг в течение 4 или 8 недель. В первые 2 недели он сочетался либо с амоксициллином в дозе 2 г, либо с кларитромицином в дозе 1,0-1,5 г. Большинство больных хорошо перенесло эту схему, однако описаны и побочные проявления: потемнение стула, диарея, потемнение языка, боли в животе, преходящие головные боли и транзиторное повышение трансаминаз; наблюдались также единичные случаи кожных высыпаний и зуда. В первых публикациях, содержащих результаты применения пилорида в многоцентровых контролируемых двойных слепых исследованиях, показатель эрадикации Helicobacter pylori составлял от 82 до 94% (К. D. Bardhan и соавт., 1995; W. L. Peterson и соавт., 1996). Пилорид, на наш взгляд, удачно сочетает в себе способность одновременного воздействия как на кислотообразование, так и на Helicobacter pylori. Эрадикация Helicobacter pylori достигается добавлением мощных антибиотиков.

G. A. Piplan и соавт., проанализировав результаты 75 исследований (проведенных в разных регионах), пришли к выводу, что у больных, лечившихся пилоридом в сочетании с кларитромицином, процент эрадикации Helicobacter pylori существенно выше такового при назначении этого же антибиотика вместе с омепразолом.

Многие авторы предлагают "однонедельную" терапию пилоридом в сочетании с кларитромицином и тинидазолом с последующим "долечиванием" больных Н2-рецепторными блокаторами до 4-х недель.

М. Lazzaroni и соавт. (1995), проводившие месячный курс лечения омепразолом по 20 мг в день в сочетании с 3 г амоксициллина и 1 г метронидазола во 2-ю и 3-ю недели терапии, установили, что показатель эрадикации Helicobacter pylori достигал 79%. В последующие 6 месяцев при отсутствии Helicobacter pylori рецидивы дуоденальной язвы имели место только у 19%, в то время как при его обнаружении - у 84% (!). Противорецидивный эффект вполне убедителен.

За рубежом оказалась весьма популярной антигеликобактерная схема итальянца F. Bazzoli (1994), включавшая прием 1 г метронидазола, 40 мг омепразола и 500 мг кларитромицина в день в течение 2 недель с последующим назначением 300 мг ранитиди-на в день в течение 4 недель. Показатель эрадикации Helicobacter pylori при этой схеме составил 88%, а частота легких проявлений побочного действия - только 18%. М. М. Yosfi (1996), заменивший в схеме F. Bazzoli омепразол на ранитидин, выявил что показатель эрадикации Helicobacter pylori остался достаточно высоким - 78%, а частота проявлений побочного действия увеличилась до 27%. Правда, все побочные эффекты были легкими и включали лишь единичные случаи диареи и изменение вкуса. Необходимо отметить, что строгому соблюдению врачебных предписаний следовали 98% больных, т. е. практически все пациенты. F. Bazzoli и М. М. Yosfi, а также G. D. Bell и соавт. (1993) оценивают результаты своих исследований весьма оптимистично, считая, что их антигеликобактерные схемы обладают неоспоримыми преимуществами по сравнению со стандартной тройной терапией; к тому же больные легче переносят предложенные им сочетания лекарственных средств.

Лечебный эффект замены метронидазола на амоксициллин или кларитромицин в схеме F. Bazzoli еще не подвергался тщательному анализу. Однако известно, что в Италии резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу встречается достаточно часто. И если F. Bazzoli и соавт. в одной из работ (1994), содержащей результаты исследований с применением омепразола, кларитромицина и метронидазола, приводят данные, что показатель эрадикации Helicobacter pylori составлял 95%, то G. D. Bell и соавт. (1993) обнаружили, что при одинаковой длительности курса лечения (2 недели), но с заменой в этой схеме кларитромицина на амоксициллин, показатель эрадикации Helicobacter pylori у больных, чувствительных к метронидазолу, оказался весьма высок - 96,4%, а у резистентных к нему - значительно ниже (75%). По-видимому, включение кларитромицина в какой-то мере нивелирует резистентность к метронидазолу, но это лишь предположение, которое требует доказательств.

Тройная терапия претерпела целый ряд изменений; так, по одной из схем, включавшей омепразол (40 мг), амоксициллин (1,5 г) и метронидазол (1,2 г), больных лечили либо 7, либо 14 дней, а небольшая группа пациентов принимала метронидазол всего 4 дня. Разница в показателе эрадикации Helicobacter pylori оказалась ничтожной, зато число побочных проявлений во 2-й группе превышало таковое в 1-й в несколько раз, к тому же некоторые нежелательные эффекты - зуд, металлический привкус во рту, рвота - в 7-дневной группе просто не отмечались.

Схемы лечения, используемые для эрадикации Helicobacter pylori

Схемы

Автор(ы)

Дозы

Три антимикробных препарата

Висмут
Метронидазол
Тетрациклин

G. N. J.Tytgat(1994)

480 мг/день 0,6-1,5 г/день 500 мг x 4 раза в день

Висмут
Метронидазол
Амоксициллин

J. Н. Penston (1994)

480 мг/день 1,0-1,5 г/день 1,5-2,0 г/день

Два антимикробных препарата

Метронидазол
Амоксициллин
Ранитидин

Е. Hentschel et al. (1993)

500 мг х 3 раза в день 750 мг х 3 раза в день 300 мг перед сном

Кларитромицин
Амоксициллин
Ранитидин

M. Т. al-Assi et al. (1994)

500 мг х 3 раза в день 750 мг х 3 раза в день 300 мг перед сном

Метронидазол
Амоксициллин
Омепразол

G. D. Bell etal. (1995)

400 мг х 3 раза в день 500 мг х 3 раза в день 40 мг в день

Метронидазол
Кларитромицин
Омепразол

M.M. Yosfi etal. (1995)

500 мг х 2 раза в день 250 мг х 2 раза в день 20 мг х 2 раза в день

P. Mayedi и соавт. (1995) отметили, что при проведении стандартной 2-недельной тройной терапии, включавшей ежедневный прием 15 таблеток, 21% больных отказывались от лечения (чаще всего из-за неприятных проявлений побочного действия лекарств). В качестве альтернативы им предложили следующую схему: 20 мг омепразола в сочетании с 250 мг кларитромицина и 500 мг метронидазола 2 раза в день. Курс лечения - 1 неделя.

Преимущества такой схемы:

1) больные получали всего 2-3 таблетки 2 раза в день;

2) применялись малые дозы кларитромицина;

3) показатель эрадикации Helicobacter pylori составил тем не менее 88%;

4) хотя частота проявлений побочного действия оказалась относительно высокой - 38%, все они легко переносились больными и потребовали прекращения лечения только у 1,3% пацентов.

P. Mayedi и соавт. (1995) полагают, что добавление омепразола даже в небольшой дозе (20мг в день) значительно повышает антигеликобактерную активность кларитромицина и тинидазола, причем в тех случаях, когда прослеживается чувствительность к 5-нитроимидазолам, показатель эрадикации Helicobacter pylori превышает 90%, а при отсутствии таковой опускается ниже 30%. Этот факт многократно подтверждался и ранее (G. D. Bell и соавт., 1992; R. Logan и соавт., 1994). Все же авторы считают, что предложенная ими схема оптимальна и при резистентности к 5-нитроимидазолам.

Новый вариант тройной терапии представили G. Bertoni и соавт. (1996), введя в схему азитромицин, который обладает кислотоустойчивостью и способен депонироваться в желудочной слизистой. Кроме азитромицина (по 500 мг 1 раз в сутки в первые 3 дня лечения), в схему включались омепразол по 20 мг 2 раза в день и амоксициллин по 1 г 2 раза в день. Длительность лечения составила 2 недели. В итоге показатель эрадикации Helicobacter pylori превысил 90%. Все язвы, как показали проведенные через 8 недель контрольные эндоскопии, зарубцевались. Любопытно, что курение не повлияло на эффективность лечения. Авторы полагают, что их вариант тройной терапии весьма перспективен.

Анализируя исследования, посвященные применению тройной терапии, хочется особо выделить две работы, содержащие сведения об определенных отклонениях в методике проведения наблюдений за пациентами.

Tseng-Shing Chen и соавт. (1995) сообщают о 62 больных, которые были успешно пролечены низатидином (Н2-гистаминрецепторный блокатор 4-го поколения) в течение 8 недель, после чего одна группа, где почти сразу возникли рецидивы язвы, получала тройную терапию в течение 2 недель, а другая - в течение 1 недели. Обращало внимание быстрое возникновение рецидивов, подтвержденных эндоскопией. На фоне 1-й 2-недельной терапии наблюдалось почти одинаковое и весьма значительное уменьшение числа рецидивов, а повторно возникающие язвы, как правило, сопровождались обнаружением Helicobacter pylori. Важен тот факт, что язвы, не зажившие при лечении антисекреторными препаратами, после добавления антигеликобактерной терапии рубцевались и не рецидивировали в течение 1 года, если удавалось добиться эрадикации Helicobacter pylori (что еще раз свидетельствует о важной роли микробного фактора в язвообразовании). Несмотря на то что у 20% больных имели место рецидивы, авторы считают, что 1-недельная тройная терапия является вполне эффективной. Ее побочные проявления, по их данным, были преимущественно легкими, поэтому авторы рекомендуют заранее предупреждать больных о возможных осложнениях в ходе лечения.

Почти одновременно A. Archimandritis и соавт. (Греция, 1995) осуществили очень похожие по методике наблюдения. Они проследили эффективность стандартной тройной терапии у больных с дуоденальными язвами, зажившими после курса омепразола или ранитидина. Тройная терапия проводилась 15 дней. Авторы отмечают, что по ее окончании показатель эрадикации Helicobacter pylori составил 92%, однако самое главное заключалось, по их данным, в том, что частота рецидивов в течение года не превысила 4-5%. Хотя в Греции, как известно, резистентность к метронидазолу достигает 46%. Необходимо подчеркнуть, что предварительная терапия антисекреторными средствами ни в коей мере не сказалась на достаточно выраженном числе проявлений побочного действия тройной терапии. Правда, они, как правило, были легкими и заставили прекратить лечение только у 2% наблюдаемых.

Обе работы представляют особый интерес, т. к. в них рассматривается влияние антигеликобактерных средств на течение язвенной болезни после предварительного проведения курса антисекреторных агентов, в одном случае - на незажившие язвы, в другом - на уже зарубцевавшиеся. По-видимому, достижение в обоих случаях успешного лечебного эффекта дает основание для включения антигеликобактерной терапии в общую стратегию лечения язвенной болезни. Отсюда закономерно возникает вопрос: всегда ли нужно начинать с янтигеликобактерных схем или же следует их назначать после антисекреторных агентов? Данная проблема чрезвычайно важна и заслуживает дальнейшего изучения.

В этом контексте представляют особый интерес наблюдения Т. J. Borody и соавт. (1995). Их вариант лечения больных с обострениями язвенной болезни состоял в следующем: в течение 12 дней пациенты принимали омепразол (20 мг в день) или фамотидин (40 мг на ночь), а затем подключалась тройная терапия, состоящая из коллоидного висмута, тетрациклина (по 250 мг) и метронидазола (по 250 мг 5 раз в день в 7,11,15,19,23 ч) в течение 2-х недель. Очень важно, что эрадикация Helicobacter pylori при лечении омепразо-лом наблюдалась у 97,6% (1) больных, а фамотидином - только у 89%. Не менее существен тот факт, что предварительная терапия антисекреторными агентами уменьшала число проявлений побочного действия и резистентность к метронидазолу.

Второй вариант "усиленной" троиной терапии - это 1-недельная квадротерапия, т. е. сочетание стандартной тройной терапии либо с Н2-рецепторными блокаторами (ранитидин, фамотидин), либо с омепразолом (чаще 40 мг в день). Квадротерапия, по данным R. W. М. van der Hulst и G. N.J. Tytgat (1995), оказалась эффективной у 95% больных с язвой двенадцатиперстной кишки. Добавление омепразола к висмутсодержащей тройной терапии сопровождалось повышением показателя эрадикации Helicobacter pylori до 97%. Многие исследователи предпола-гают, что квадротерапия каким-то образом способствует преодолению резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу. Как известно, сам омепразол обладает умеренным прямым подавляющим действием на микроб.

Е. И. Ткаченко (1997) предлагает двухэтапное лечение обострения язвенной болезни (Helicobacter-ассоциированной язвы), разграничивая процесс лечения на индукцию ремиссии, включающую тройную или квадротерапию, и ее консолидацию (долечивание). Принципиально сходная тактика ведения подобных больных нами в полной мере разделяется. Широко используемый за рубежом термин "терапия step-down" подразумевает переход от более мощного омепразола к Н2-гистаминрецепторным блокаторам 2 и 3-го поколений или пилориду. Отметим, что установление окончательного места пилорида в этой схеме требует дальнейших исследований. Смена антисекреторного агента кажется необходимой и оправданной как с лечебных, так и экономических позиций.

Схемы терапии, разработанные проф. Ткаченко Е. И. (1997-1998 гг.)

  • 1. Индукция ремиссии
    • Тройная терапия:
      • 14 суток омепразол 0,02 г (1 табл.) утром;
      • 7 суток (с 3-4-го дня терапии) кларитромицин по 0,5 г 2 раза в сутки;
      • амоксициллин по 1,0 г 2 раза в сутки.
    • Квадротерапия:
      • 14 суток омепразол 0,02 г (1 табл.) утром;
      • 7 суток кларитромицин по 0,5 г 2 раза в сутки;
      • Вентрисол (де-нол) по 2 табл. 2 раза в сутки за 30 мин до еды;
      • Тинидазол по 0,5 г 2 раза в сутки.
  • 2. Консолидация ремиссии (долечивание) - 3-4 недели
    • Фамотидин 40 мг (1 табл.) на ночь или вентер (сукральфат) по 2 табл. 2 раза в сутки за 30 мин до еды.

В схеме тройной и квадротерапии один из антибиотиков может быть успешно заменен новым полусинтетическим препаратом из группы макролидов - рулидом (рокситромицином). Он стабилен в кислой среде, быстро всасывается, его концентрация в крови сохраняется постоянной в течение 12 ч. Назначается по 0,15 г 2 раза в день за 15-20 мин до еды утром и вечером.

W. A. de Boer и соавт. (1995), основываясь на результатах рандомизированных контролируемых исследований, рассматривают квадротерапию как высокоэффективную антигеликобактерную схему (показатель эрадикации Helicobacter pylori - 92,5%), выгодно отличающуюся от других тем, что она действенна вне зависимости от реакции микроба на метронидазол; более того, ее эффект даже выше, если у Helicobacter pylori имеется к нему резистентность. Авторы также показали, что двойная терапия (омепразол в сочетании с амоксициллином) малоэффективна (показатель эрадикации Helicobacter pylori достигал лишь 55,6%), поэтому при лечении язвенной болезни ее рекомендуется использовать только в качестве резервного средства.

Важные наблюдения провели В. J. Jamp и A. Norby (1996), включив в квадротерапию вместо омепразола более современный блокатор протонной помпы - лансопразол в дозе 30 мг 2 раза в день, причем в сочетании с малыми дозами кларитромицина (500 мг в день) и метронидазола (800 мг в день). Результаты не отличались от таковых при стандартной тройной терапии. Авторы ссылаются на аналогичные выводы, полученные после пилотных исследований R. J. Adamek и соавт. (1995), заменивших лансопразол на пантопразол. Обе группы гастроэнтерологов отстаивают свои схемы лечения, полагая при этом, что взамен метронидазола можно без всякого ущерба назначить тетрациклин. Двухразовую схему поддерживает б ольшинство пациентов.

Несколько раньше японские исследователи (Т. Furata и соавт., 1995) детально изучили лечебный эффект 2-недельной двойной терапии, включавшей лансопразол в дозе 30 мг и амоксициллин в дозе 1-2 г в день. Они наблюдали 100% заживление язв как в желудке, так и двенадцатиперстной кишке. Кроме того, по их мнению, лансопразол почти не уступает препаратам коллоидного висмута в способности уничтожать Helicobacter pylori (?). Они зафиксировали резкое снижение уреазной активности Helicobacter pylori, при этом к исходу 3-го месяца лечения лансопразолом происходило рубцевание язв с образованием "белого" рубца на фоне снижения в сыворотке крови содержания гастрина и пепсиногена I. Эти находки сохранялись в течение 3 месяцев после прекращения лечения. По-видимому, мощное актисекреторное действие современных блокаторов протонной помпы и непосредственное подавление Helicobacter pylori антибиотиком обеспечивает высокую и длительно сохраняющуюся антигеликобактерную активность антимикробных средств (в частности амоксициллина), что и приводит к столь значительным результатам. Дополнительное 3-месячное лечение лансопразолом приводило к оптимальному результату - образованию "белого" рубца. Причем даже через 3 месяца от начала курса лечения сохранялось высоко достоверное уменьшение числа колоний Helicobacter pylori в желудочной слизистой, что доказывает прямую антигеликобактерную активность сочетания лансопразола с амоксициллином. Возможно, именно эта двойная терапия, несмотря на ее высокую стоимость, станет схемой выбора в ближайшее время.

За последние 2 года появилось немало работ, содержащих результаты весьма обстоятельных контролируемых исследований, в которых сравнивалась эффективность различных вариантов двойной и тройной терапии. Разумеется, выводы, сделанные по результатам исследований, гораздо весомее, чем таковые в многочисленных открытых наблюдениях. Так, М. Forne и соавт. (1995) показали, что добавление препарата коллоидного висмута в обычных дозах (480 мг в день) к двойной терапии омепразолом (40 мг в день) и кларитромицином (1 г в день) в течение 1 недели привело к созданию чрезвычайно стабильной безопасной комбинации лекарственных средств, которая обеспечивала довольно высокий показатель эрадикации Helicobacter pylori - 80,6%, а частота зарубцевавшихся язв при этом не отличалось от таковой при назначении 20 мг омепразола в течение 4 недель.

М. Forne и соавт., подобно многим, критикуют стандартную тройную терапию, которая, наряду с высокой эффективностью, сопровождается большим числом проявлений побочного действия (до 30%). Кроме того, слишком высока резистентность Helicobacter pylori к метронидазолу, резко снижающая возможность достижения необходимого уровня его эрадикации. Немаловажным фактором является и подчас непреодолимое нежелание больного принимать "горы" лекарств, то самое отсутствие содействия со стороны пациента, о котором не раз упоминалось на страницах этой книги. При двойной терапии в сочетании с препаратом коллоидного висмута все эти трудности успешно преодолеваются. Авторы подчеркивают минимальное число побочных эффектов и отсутствие случаев отказа больных от проведения недельной терапии.

Определенный интерес вызывает работа G. D. Bell и соавт. (1995), которые сравнили результаты исследования в группе больных, получавших двойную 2-недельную терапию омепразолом и амоксициллином в обычных дозах, с таковыми в группе, принимавшей те же агенты в сочетании с 1,2 г метронидазола.

Авторы ставили своей основной задачей убедиться в отрицательном влиянии метронидазола на переносимость лечения в целом и его конкретной эффективности. Однако, столь "жесткие" условия сравнения не позволили выявить серьезных отрицательных последствий влияния метронидазола. Единственным частым и стойким проявлением нежелательного действия препарата оказалась диарея, которая во 2-й группе больных отмечалась почти в 3 раза чаще. Существенно, что уровень эрадикации Helicobacter pylori при варианте тройной терапии оказался выше такового при стандартной ее форме, т. е. резистентность к метронидазолу или не проявлялась вовсе, или же благополучно преодолевалась благодаря удачному сочетанию лекарственных средств. При данной схеме авторы наблюдали достаточно быстрое исчезновение у пациентов болей в животе. Незавершенность курса 2-недельной терапии встречалась исключительно редко (1,9%).

A. Tursi и соавт. (1996) провели сравнительный анализ результатов лечения в двух группах больных, принимавших в течение 1-й недели "малые" дозы препаратов: 1-я группа - 20 мг омепразола в сочетании с 500 мг кларитромицина и 1 г тинидазола, 2-я группа - 20 мг омепразола и 2 г амоксициллина. Показатель эрадикации Helicobacter pylori оказался не слишком высок: в 1-й группе - 73%, а во 2-й - 82%. Умеренно выраженные побочные эффекты в 1-й группе составили 14,58%, а во 2-й - 8,33%. Ни в одном случае из-за проявлений побочного действия лечение не прерывалось и не прекращалось.

A. Tursi и соавт. делают важный вывод: при тройной терапии отсутствует необходимость применения больших доз омепразола и антибиотиков. Любопытно, что тинидазол и амоксициллин одинаково удачно "вписались" в такой "мини-вариант" тройной терапии.

Особого внимания заслуживает проспективное исследование R. W. М. van der Hulst и соавт. (1996), которые на большой выборке (более 250 больных) в контролируемых двойных слепых наблюдениях проследили и сравнили эффективность малых (40 мг в день) и больших (120 мг в день) доз омепразола в рамках 2-недельной терапии в сочетании с 2,5 г в день амоксициллина, т. е. провели строгий анализ двойной терапии, включая "немецкий" вариант с назначением больших доз омепразола. При отсутствии лечебного эффекта дополнительная группа больных через 7-9 недель после окончания первого курса получала повторную терапию теми же дозами лекарственных агентов. R. W. М. van der Hulst и соавт. в целом не подтвердили данных J. Labenz и соавт. (1994). Суммарный показатель эрадикации Helicobacter pylori составил всего 62-63%. Ранее мы уже отмечали, что и в открытых наблюдениях показатель эрадикации Helicobacter pylori при двойной терапии был весьма вариабелен (23-93%). В группе больных с недостаточно высоким процентом эрадикации Helicobacter pylori после первого курса лечения повторная терапия с использованием тех же агентов не сопровождалась достоверным его увеличением.

Основываясь на результатах исследования, авторы приходят к заключению об отсутствии каких бы то ри было преимуществ больших доз омепразола в отношении эрадикации Helicobacter pylori. Они также считают, что, несмотря на многие привлекательные стороны двойной терапии (быстро наступающий болеутоляющий эффект, небольшое количество таблеток и побочных проявлений), ее лечебное воздействие на Helicobacter pylori существенно ниже такового у любого из вариантов тройной терапии, в силу чего тройные антигеликобактерные схемы относят к средствам первой линии при лечении пациентов с язвенной болезнью.

Весьма интересна работа итальянского гастроэнтеролога G. В. Рогго и соавт. (1996), которая является своего рода "заключительным аккордом" целой серии многолетних исследований, посвященных эрадикации Helicobacter pylori-инфекции при язвенной болезни и неязвенной диспепсии. Они проводили двойное слепое исследование (около 200 больных с дуоденальными язвами) в течение 1 года, разделив пациентов на 2 группы. Группа А в течение 4 недель получала омепразол с дополнительным подключением амоксициллина (2 г в день) и метронидазола (1 г в день) во 2-ю и 3-ю недели, а группа В - блокатор протонной помпы в дозе 40 мг в сутки в сочетании с плацебо. Частота заживления язв в группе А достигла 97,6%, а в группе В - 93%. Однако показатель эрадикации Helicobacter pylori в группе А составил 90% (1), а в группе В - только 1%. При этом к концу года число рецидивов в группе А оказалось равным 6%, а в группе В - 80% (все рецидивы подтверждены эндоскопией). Высоко оценивая лечебную эффективность 1-й схемы (вариант тройной терапии), авторы справедливо замечают, что полученные ими данные можно считать еще более убедительными, если учесть, что в Италии ежегодный показатель реинфекции Helicobacter pylori составляет 4,8%.

G. N. J. Tytgat, рассматривая клинические формы Helicobacter-инфекции, однозначно причисляет к ним "Helicobacter-положительную (ассоциированную) дуоденальную или желудочную язву". По мнению автора, основной довод в пользу обязательной эрадикации Helicobacter-инфекции - ее абсолютно достоверный противорецидив-ный эффект, ибо при наличии геликобактерной-инфекции после применения любого иного вида лечения частота рецидивов колеблется от 50 до 80% (При двойной терапии показатель, по их данным, существенно ниже - 77,2%.). Не согласиться с данным утвержением никак нельзя (не случайно проблеме эрадикации Helicobacter pylori уделено столько внимания на этом сайте).

Дискуссии о том, какая из схем антигеликобактерной терапии выгоднее и эффективнее, не прекращаются и по сей день. Так, J. С. Thijs и соавт. (1996), подводя итоги многоцентровых рандомизированных исследований, вновь сравнивают результаты 2-недельных курсов антигеликобактерной двойной и тройной терапии с последующим 2-3-недельным "долечиванием" Н2-гистаминрецепторными блокаторами. Как свидетельствуют данные, чувствительность к метронидазолу выразилась в весьма солидной цифре - 93%. В то же время частота побочных проявлений при проведении тройной терапии достигла 72,7% (1). Авторы, тем не менее, заключают, что при отсутствии (или низких показателях) резистентности к метронидазолу методом выбора должна стать именно стандартная традиционная тройная терапия (коллоидный висмут - тетрациклин - метронидазол), обеспечивающая очень высокий показатель эрадикации Helicobacter pylori - 96,3%'.

Имеются серьезные опасения, что больному не удастся пройти этот 2-недельный курс, чреватый столь большим числом проявлений побочного действия. К сожалению, в анализируемой работе этот вопрос практически не обсуждается.

W. С. Tan (1997) установил, что тройная терапия с висмутом (Де-Нол, амоксициллин, метронидазол) обеспечила не только наиболее высокий процент эрадикации, но и лучше переносилась. Побочные эффекты наблюдались только у 8% больных по сравнению с 44% у получавших двойную терапию (омепразол + кларитромицин) и 26% у лечившихся омепразолом и амоксициллином.

Применение широко рекомендуемой многокомпонентной тройной или квадротерапии теоретически кажется вполне оправданным, ибо локусы воздействия разных антигеликобактерных средств оказываются различными. Амоксициллин обладает бактерицидными свойствами и разрушает оболочку микроба, кларитромицин действует на рибосомальные элементы в цитоплазме, а нитроимидазолы (тинидазол и др.) - на ДНК Helicobacter pylori (Ткаченко Е.И., 1998). Кроме того, последние уничтожают споры Helicobacter pylori, находящиеся в теле желудка. Препараты коллоидного висмута, как уже отмечалось, действуют под слоем слизи, "обволакивая" микробные клетки и полностью их уничтожая. Именно такое разноплановое воздействие на Helicobacter pylori и обусловливает высокий лечебный эффект и эрадикацию Helicobacter pylori при проведении тройной и квадротерапии.

D. Y. Graham и соавт. (1996), рассматривая тройную терапию с включением препаратов висмута как "золотой стандарт" для эрадикации Helicobacter pylori, выдвигают новое положение, суть которого состоит в необходимости разработки индивидуальных схем для больных с чувствительными и резистентными к терапии штаммами Helicobacter pylori, наличие которых подтверждается невозможностью (на сегодняшний день) достигнуть 100% эрадикации Helicobacter pylori без последующего возникновения реинфекции. С другой стороны, D. Y. Graham призывает к созданию упрощенных схем лечения, более приемлемых для пациентов с язвенной болезнью. В работе подчеркивается недостаточная достоверность открытых наблюдений и потребность в расширении круга многоцентровых исследований, используемых пока далеко не везде.

Вопрос о влиянии эрадикации Helicobacter pylori на другие патогенетические механизмы язвообразования и, главное, на активность кислотно-пептического фактора остается открытым. Результаты исследований в этой области отличаются большой противоречивостью. Так, Е. El-Omar и соавт. (1993) сообщают, что в проведенном ими наблюдении эрадикация Helicobacter pylori сопровождалась значительным снижением как базальной, так и максимальной желудочной секреции на фоне одновременного падения уровня сывороточного гастрина. Однако данное заключение основано на небольшом и разнородном клиническом материале; к тому же контрольные анализы были проведены не через 4-6 недель, а раньше - через 2 недели, когда еще имелось значительное число "неистребленных колоний", в силу чего выводы нельзя считать корректными.

На фоне эрадикации Helicobacter pylori F. Parente и соавт. одновременно наблюдали значительное уменьшение содержания пепсиногена I, в связи с чем они сомневаются в принадлежности пепсиногена I к генетическим маркерам дуоденальной язвы и исключают гипер-пепсиногенемию в качестве простого следствия пропотевания профермента в кровь на фоне хронического гастрита в теле желудка с поражением главных клеток. Это объяснение, как нам кажется, спекулятивно, ибо гастритические изменения (хронический гастрит типа В) преимущественно наблюдаются в антральном отделе, где нет главных клеток.

Лекарственная эрадикация Helicobacter pylori, по всей видимости, не может не сказываться на функциональной активности желудка, однако этот вопрос требует дальнейших исследований и более строгих доказательств с параллельным изучением уровня пищеварительных гормонов (гастрин, соматостатин), сопоставлением величин ба-зальных и стимулированных параметров - как гормональных, так и желудочносекреторных.

Не менее важным представляется вопрос о влиянии эрадикации Helicobacter pylori на течение заболевания в целом, ибо в конечном итоге именно он определяет целесообразность длительного профилактического лечения, считавшегося до последнего времени обязательным и непременно включавшего один из базисных препаратов в половинной дозе, назначаемой ежедневно в течение нескольких лет.

Мы уже не раз приводили данные, подтверждающие заметное снижение числа рецидивов в первый год после эрадикации Helicobacter pylori. G. М. Forbes и соавт. (Австралия, 1994), наблюдавшие пациентов с язвенной болезнью в течение 7,1 года после успешной эрадикации Helicobacter pylori, установили наличие Helicobacter pylori по прошествии указанного срока только у 1 больного из 32, что позволяет говорить о практически полном излечении.

эрадикационная терапия

Т. J. Borody и соавт. (Австралия, 1994) опубликовали результаты 4-8-летних наблюдений отдаленных последствий, свидетельствующих о выявлении Helicobacter pylori только у 2,2% больных, прошедших курс антигеликобактерной терапии. Ни у одного из них при эндоскопии не обнаружено язвы. Почти одновременно увидела свет работа J. Labenz и соавт. (Германия, 1994), предметом обсуждения которой стали результаты наблюдения в течение 4 лет 190 больных, излеченных от Helicobacter-инфекции. В первый год реинфекция произошла только у 2.6%. во второй - у 1,2%». Причем - и это весьма ценно - избавление от инфекции Helicobacter pylori сочеталось со значительным снижением ежегодного числа рецидивов язвы. Что касается осложнений язвенной болезни, после эрадикации Helicobacter pylori таковых не возникало. К вышеизложенному хочется добавить, что даже при реинфекции Helicobacter pylori далеко не всегда происходило образование язвы.

Необходимо отметить, что в большинстве работ с отдаленными результатами содержатся данные о пациентах с дуоденальными язвами. Однако J. Labenz и соавт. (1994) в серии открытых наблюдений выявили, что эрадикация Helicobacter pylori при медиогастральных язвах сопровождалась более быстрым их рубцеванием и достоверным уменьшением частоты рецидивов в течение одного года наблюдения. Результаты 5-летнего наблюдения больных в США (1997 г.) после эрадикации Н. pylori показали, что рецидивы возникали только у 5% пациентов. Это можно рассматривать как большое достижение. Еще более впечатляющие результатам получены W. М. Rene и соавт. (1997), которые за 10 лет (1984-1995) не наблюдали рецидивов заболевания ни у одного из 200 больных дуоденальными язвами, имевших высокие показатели эрадикации Н. pylori после антигеликобактерной терапии. Безусловно прав С. W. Howden (1995), когда он с сожалением констатирует, что контролируемых исследований, где бы прослеживался исход лечения через несколько лет после эрадикации Helicobacter pylori, явно недостаточно. Однако даже те данные, которые были только что приведены, вселяют оптимизм, ибо несомненно свидетельствуют о стойкости эффекта эрадикации ИР у многих больных и о резком снижении частоты рецидивов, что, в свою очередь, указывает на возможность полного излечения пациента от язвенной болезни. Пока в это верится с трудом. Тем не менее тенденция к положительному кардинальному решению лечебных задач у подобных больных уже сегодня кажется совершенно очевидной.

Новым направлением в антигеликобактерной терапии является зондовое или эндоскопическое введение антибактериальных препаратов в просвет желудка после предварительного "отмывания слизи" (1% или даже 7%-ным раствором соды). Этот метод был впервые предложен и применен в клинике Ц. Г. Масевичем (1992). Он проводил повторные сеансы распыления метронидазола в просвете желудка. В дальнейшем им же была использована комбинация приема кваматела внутрь с повторным введением через эндоскоп с помощью катетера 0,5% раствора метронидазола-клиона (эндоскопии проводили 4 раза в течение 10 дней). Японские исследователи (1995, 1996) несколько расширили рамки этого метода и предложили таким же способом вводить в просвет желудка смесь коллоидного висмута, амоксициллина и метронидазола. При этом они достигали 70-80% эрадикации Helicobacter pylori.

Метод безусловно экономически выгоден, прост и заслуживает более широкого внедрения.

Фармакотерапия, эрадикация Helicobacter pylori