Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни  
   

 

Агрессивные факторы

 Авторы

   

В настоящее время пептическая теория язвообразования в своем классическом изложении вряд ли может быть воспринята. Однако значение кислотно-пептического фактора как одного из ведущих при язвенной болезни не вызывает сомнений и по сей день.

Конечно, в патогенезе дуоденальной и желудочной язв данный фактор далеко не равноценен. С другой стороны, роль этого фактора действительно не абсолютна, что подтверждается хотя бы тем, что лишь у 1/2 больных дуоденальной язвой обнаруживается гиперхлоргидрия. В то же время недавние (1995,1996) исследования европейских и американских гастроэнтерологов убедительно показали, что у больных "дуоденальной язвой, ассоциированной с Helicobacter pylori", наблюдается трехкратное увеличение базаль-ной секреции и значительное нарастание максимальной желудочной секреции, которые устранялись после успешной эрадикации Helicobacter pylori. Авторы считают, что на фоне микробной инвазии антрального отдела развивается гастрит, повышается активность G-клеток, усиливается выработка гастрина, стимулирующего выделение соляной кислоты.

Среди причин увеличения функционально активных желез желудка чаще всего рассматриваются 3 главные:

1) усиление импульсации блуждающего нерва;
2) возрастание секреции гастрина и его воздействие на железы желудка;
3) повышение чувствительности секреторных клеток желудочных желез (даже к ненарушенной нервной и гуморальной стимуляции).

По каждому из этих трех факторов данные исследователей противоречивы, а выводы подчас диаметрально противоположны.

Известно, что даже стволовая ваготомия (а тем более селективная) сопровождается разным уровнем снижения продукции соляной кислоты. В изысканиях 80-х гг. у больных дуоденальной язвой отмечалась гипергастринемия в ответ на пищевую стимуляцию. В 90-е гг. чаще выявляется гипергастринемия, в определенной степени зависящая от геликобактерной инвазии.

У больных с медиогастральными язвами секреторные показатели весьма неоднородны. Поэтому, рассматривая роль кислотно-пептической агрессии у такого рода пациентов, в большинстве случаев необходимо принимать во внимание несоответствие между активностью желудочного сока и атрофией слизистой оболочки желудка, которая становится легко уязвимой из-за резкого снижения ее защитных возможностей.

К двигательным нарушениям в развитии дуоденальной язвы несомненно относится расстройство физиологического механизма нейтрализации кислоты на участке "антрум - начальная часть двенадцатиперстной кишки" (длина около 10 см). Здоровым лицам свойственна синхронизация дозированного поступления из желудка соляной кислоты и ретроградного поступления щелочного панкреатического сока из горизонтальной части двенадцатиперстной кишки. При нарушении такой физиологической синхронизации происходит постепенное "закисление" среды в просвете кишки, что приводит к активации пепсина с последующим разрушением неадаптированных к нему дуоденальных тканей.

Такого рода патология ретропульсивной дуоденальной перистальтики убедительно представлена в серии работ В. А. Горшкова и соавт., опубликованных еще в 80-х гг ХХ века. Однако механизм двигательных нарушений все же до конца не ясен, как не ясны физиологические причины одновременно возникающих желудочной гиперсекреции и противодействующих ей компенсаторных реакций, главной из которых является адекватная ритмичная ретропульсивная перистальтика двенадцатиперстной кишки, доставляющая щелочной панкреатический сок от фатерова соска вверх, в луковицу двенадцатиперстной кишки. К сожалению, все эти важные, на наш взгляд, исследования в дальнейшем не получили развития.

Суммируя имеющиеся до 1983 г. представления о патогенезе язвенной болезни, необходимо прежде всего подчеркнуть его различия, присущие двум основным формам язвенной болезни: язве тела желудка и язве луковицы двенадцатиперстной кишки. По статистическим данным, возрастной показатель страдающих медиогастральными язвами на 10-15 лет выше, чем таковой у болеющих дуоденальными. Основное звено патогенетической цепи обеих форм язвенной болезни - хронический гастрит типа В, однако его роль в развитии желудочных и дуоденальных язв далеко неодинакова.

При желудочной форме имеет место антрокардиальная экспансия гастритических изменений, переходящих со временем в атрофические. Основное значение придается образованию уязвимой зоны на стыке по малой кривизне желудка нормальной и гастритически измененной слизистой оболочки. В последней его части и формируется язвенный дефект.

Как уже отмечалось, формированию хронической желудочной язвы способствуют:

1) дезадаптация к кислотно-пептическому воздействию пострадавшей части слизистой оболочки желудка;
2) сохраненный, а иногда и несколько усиленный уровень кислотно-пептической агрессии;
3) некоторое возрастное снижение регенераторной способности желудочного эпителия;
4) геликобактерная инвазия, преимущественно захватывающая антральный отдел, но способная распространяться и на тело желудка.

Helicobacter pylori, очевидно, снижает сопротивляемость слизистой к повреждающему действию соляной кислоты и пепсина. Не исключается и непосредственное токсическое влияние Helicobacter pylori на эпителиальный покров слизистой оболочки желудка. Однако этот вопрос пока нельзя считать решенным, хотя участие микроба в развитии медиогастральных язв сомнений не вызывает. Правда, микроб обнаруживается лишь у 60-80% больных с медиогастральными язвами, и в остальных случаях, по-видимому, его наличие не может рассматриваться ни как этиологический, ни как патогенетический фактор. Окончательное решение вопроса о геликобактерной инвазии имеет особое значение, т. к. призвано кардинальным образом изменить тактику лечения. Вот почему при медиогастральных язвах в высшей степени необходимо установить наличие инвазии Helicobacter pylori, прибегнув к двум-трем общепринятым методам, непременно включающим морфологические (гистологические) и биохимические (отпечатки биоптатов, уреазный тест и др.) исследования.

Патогенез дуоденальной язвы несколько иной. Прежде всего, ее возникновение предопределяется генетическими, наследственно-конституциональными предпосылками, среди которых особая роль принадлежит чрезмерно развитому и гиперреактивному железистому аппарату желудка, в избытке продуцирующему соляную кислоту и активный протеолитический фермент - пепсиноген. Правда, столь высокая активность желудочных желез наблюдается в настоящее время лишь у половины больных с дуоденальными язвами. В. А. Горшков, разрабатывавший эту проблему в течение многих лет с помощью субстратной цепочки и наблюдавший одинаковый уровень кислотно-пептической активности при язвах любой локализации, считает, что обнаружение гиперхлоргидрии в желудке (а не в двенадцатиперстной кишке) у больных с дуоденальными язвами умаляет патогенетическое значение данного показателя (В. А. Горшков, 1996). Он не предлагает никакого альтернативного решения этого чрезвычайно актуального вопроса, но высказывает мысль о возможности содружественного воздействия нескольких патогенетических факторов, включая и кислотно-пептический. Не случайно за последние 25 лет достигнуты серьезные успехи в курсовом лечении язвенной болезни антисекреторными средствами, прицельно направленными на подавление выработки соляной кислоты (Н2-гистаминрецепторные блокаторы, омепразол и др.). Значит, кислотно-пептические нарушения являются важным патогенетическим фактором, действие которого, вероятно, гораздо сложнее, чем считали до недавнего времени. В контексте настоящей монографии необходимо, как мы полагаем, учитывать серьезное значение кислотно-пептического фактора в патогенезе дуоденальных язв и детально рассматривать фармакологические пути подавления его активности.

Веским доказательством роли кислотно-пептического фактора в патогенезе дуоденальных и медиогастральных язв служит закономерное усиление эффективности антибиотиков, включенных в антигеликобактерные схемы, при одновременном назначении антисекреторных агентов. Создается своего рода модель воздействия на патогенетические звенья заболевания у пациента, страдающего язвенной болезнью.

Желудочная гиперсекреция влечет повышение функции привратникового шлюза и координированного с ним ретропульсивного перемещения, нейтрализующего избыток кислоты щелочного панкреатического сока. Нарушение этих важных физиологических механизмов, обеспечивающих контакт соляной кислоты с панкреатическим соком с последующим ее разведением и нейтрализацией, постепенно приводит к стойкому закислению интрадуоденальной среды, что само по себе может (как считалось ранее) спровоцировать язвообразование. Кроме того, под влиянием систематического кислого "сброса" развивается нечто вроде компенсаторной метаплазии дуоденального эпителия, напоминающего по строению пилорический. Таким трансформированным эпителием выстлана вся луковица двенадцатиперстной кишки почти у 100% больных с дуоденальными язвами. Helicobacter pylori не имеет тропности к дуоденальному эпителию и внедряется, оказывая свое патогенное влияние, лишь в метаплазированные участки луковицы двенадцатиперстной кишки.

В природе существует естественная патологическая модель развития дуоденальной (возможна и иная локализация) язвы при чрезвычайно высокой активности кислотно-пептического фактора. Это т. н. синдром Золлингера-Эллисона, описанный в 1955 г. Данным синдромом открывается разросшееся впоследствии учение о симптоматических язвах, не рассматриваемых на страницах этого сайта. В отличие от свойственной собственно язвенной болезни многофакторности развития, при возникновении симптоматических язв срабатывает конкретный пусковой фактор ульцерогенеза, а именно экстремальная желудочная гиперсекреция, вызванная гиперпродукцией гастрина опухолью - гастриномой, чаще всего располагающейся в ткани поджелудочной железы. Хирургическое удаление гастриномы полностью излечивает больного.

До сего времени нет общепринятой стройной, научно доказанной теории патогенеза язвенной болезни, но все же большинство гастроэнтерологов выделяют 2 ведущих фактора ульцерогенеза: кислотно-пептический и инфекционный, которые дружно сосуществуют, взаимно усиливая свое патогенное действие, причем Helicobacter pylori, по общему мнению, поддерживает хроническое течение заболевания, периодически создавая угрозу рецидива.

Одна из наиболее удачных попыток объединения двух основных факторов патогенеза при разных локализациях язвы - в желудке и двенадцатиперстной кишке - принадлежит G. Goodwin (1988) и носит название "концепция дырявой крыши" ("leaking roof concept"). Согласно этой гипотезе, Helicobacter pylori активирует комплемент, вызывая комплементзависимое воспаление, стимулирующее иммунокомпетентные клетки и лизосомальные ферменты, которые повреждают эпителиоциты и угнетают синтез гликопротеинов, снижая тем самым резистентность слизисто-бикарбонатного барьера, и усиливают обратную диффузию Н+-ионов в толщу слизистой оболочки желудка. Последний фактор как бы включает целую цепь патологических реакций, которые уже рассматривались выше. В результате создаются благоприятные условия для прямого цитотоксического действия Helicobacter pylori, а также протеол итического проникновения внутрь слизистой оболочки с последующим развитием язвы.

G. Goodwin также полагает, что под влиянием Helicobacter pylori увеличивается воспалительная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки желудка лимфоцитами, обладающими рецепторами для нейротрансмиттеров, усиливающих моторику выходного отдела желудка. Это вызывает усиленный "сброс" кислого желудочного содержимого в просвет двенадцатиперстной кишки, что, как уже отмечалось, сопровождается ее "закислением" и метаплазией дуоденального эпителия слизистой оболочки в луковице двенадцатиперстной кишки. Это первая ступень "патологического каскада".

Вторая ступень - нарушение физиологического механизма отрицательной обратной связи, приводящее к гипергастринемии и гиперсекреции соляной кислоты (своего рода "порочный круг"). На наш взгляд, здесь активно включается нарушенный механизм антродуоденального торможения желудочной секреции.

Третья ступень "каскада" - колонизация Helicobacter-метаплазированного эпителия в луковицу двенадцатиперстной кишки, развитие дуоденита (бульбита), деструкция защитного слоя слизи, формирование язвы.

Наконец, четвертая (заключительная) ступень "каскада" являет собой чередование процессов изъязвления и репаративной регенерации с формированием хронической язвы - истинного субстрата язвенной болезни. Именно на этом этапе инвазия Helicobacter pylori приобретает ведущее значение, обусловливая рецидивы болезни и возможные осложнения.

"Концепция дырявой крыши", как мы полагаем, весьма ярко иллюстрирует, насколько тесно переплетены при формировании хронической дуоденальной язвы кислотно-пептическая агрессия и инвазия Helicobacter pylori. Каждый из этих факторов в определенные периоды становится определяющим, затем они меняются местами. Отсюда ясно, что успех лечения может быть достигнут лишь при одновременном активном подавлении обоих факторов, что подтверждается практикой лечения больных хронической дуоденальной язвой в последние несколько лет.

Несмотря на ведущую роль Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни, наблюдается очевидное несоответствие между степенью распространения этой инвазии в разных регионах и частотой развития язвенной болезни. По данным одного из первооткрывателей Helicobacter pylori B.J. Marshall (1994), подтвержденным многократно в более поздних исследованиях, в развитых странах Helicobacter pylori обнаруживается у 20% лиц старше 40 лет и у 50% - старше 60 лет; нередки случаи инвазии Helicobacter pylori и среди детей. В странах третьего мира, где уровень социально-экономического развития низок, эти цифры заметно выше.

Совершенно очевидно, что приведенные показатели отнюдь не соответствуют современным эпидемиологическим параметрам язвенной болезни, зафиксированным в различных странах. Значит, язвенной болезнью заболевает только часть людей, инвазированных Helicobacter pylori, что лишний раз подтверждает многофакторность патогенеза данного заболевания, никак не умаляя важной патогенетической роли Helicobacter pylori.

Многие исследователи, считающие, что к язвенной болезни причастны далеко не все представители сообщества Helicobacter pylori, указывают на роль особых "ульцерогенных штаммов" в процессе язвообразования. Такие штаммы имеют отличные от других генетические признаки, способны продуцировать ряд повреждающих эпителий веществ и к тому же обладают свойством чрезвычайно активно и плотно "прилипать" к поверхности эпителиальных клеток (adhesion). Адгезия ульцерогенных штаммов Helicobacter pylori к поверхности эпителиальных клеток in vitro характеризуется очень тесным соприкосновением мембран. Это, по мнению М. Nilius и соавт. (1994), предполагает взаимодействие по типу специфического рецепторно-лигандного проникновения.

Среди генетических признаков отмечают некоторые отличия в строении ДНК и, кроме того, способность к образованию цитотоксинсвязанного гена А белковой природы (CAgA). Биохимическая "агрессивность" ульцерогенных штаммов проявляется токсическим воздействием уреазы, и особенно высвобождаемого ею аммиака, а также протеазами, разрушающими слизь и повреждающими эпителиальные клетки, и фосфолипазами А и С, влияющими преимущественно на мембраны клеток и оказывающими липолитическое действие на слизь и слизистую оболочку (P. Malferheiner, G. Bode, 1993; В. Marshall, 1994; P. Malferheiner, F. Halter, 1994).

По данным исследований последних лет, избыток аммиака резко угнетает процессы митохондриального окисления, замедляет репродукцию клеток, оказывает непосредственное цитотоксическое действие. Наряду с этим, протеазы и липазы ульцерогенных штаммов Helicobacter pylori нарушают мицеллярное строение слизи, уменьшают ее вязкость, что заметно усиливает повреждающую активность соляной кислоты и пепсина в гастродуоденальной зоне. Кроме того, протеазы способны ускорять формирование одного из медиаторов воспалительного процесса - фактора агрегации тромбоцитов, который приводит к активному образованию тромбов в мелких сосудах, что, в свою очередь, способствует развитию эрозий и язв.

Особое внимание привлекает вакуолизирующий цитотоксин, вызывающий формирование вакуолей внутри цитоплазмы эпителиоцитов, способствуя тем самым их разрушению.

Описываются также вырабатываемые патогенными штаммами Helicobacter pylori низкомолекулярные вещества белковой природы, обладающие свойством "привлекать" к себе нейтрофилы и моноциты, имеющие отношение к продукции лейкотриенов, которые поддерживают в гастродуоденальной зоне воспалительные процессы (хронический гастрит и дуоденит). У большинства больных с Helicobacter-сочетанной дуоденальной язвой удалось получить вытяжки, содержащие вакуолизирующий цитотоксин и другие повреждающие эпителий вещества. Подчеркивается, что повышенная способность к адгезии служит весьма важным условием для реализации токсического воздействия ульцерогенных штаммов Helicobacter pylori на слизистые оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

В опытах in vitro в клеточной культуре были уточнены механизмы патогенного действия Helicobacter pylori на эпителиальные клетки. (Wagner S. и соавт., 1997; Другин Л. И., 1998). Оказалось, что Helicobacter pylori способен нарушать существующий в норме баланс между пролиферативной активностью эпителиоцитов и запрограммированной их клеточной смертью - апоптозом. При этом в культуре закономерно нарушается клеточный рост, задерживается синтез ДНК, резко активизируется антивирусный апоптоз. Последний, по современным представлениям, является определяющим универсальным фактором прогноза любого патологического процесса в тканях.

Важно, что успешная эрадикация Helicobacter pylori сопровождалась отчетливым изменением эпителиального апоптоза (Hahm К. В. et al., 1997).

По-видимому, полиморфизм инвазии Helicobacter pylori еще предстоит уточнить, но выделение уже сегодня ульцерогенных штаммов данного микроба предоставило возможность детализировать избирательные местные механизмы его воздействия на гастродуоденальные слизистые при язвенной болезни.

Важная роль Helicobacter pylori в язвообразовании (особенно дуоденальной язвы) позволила многим ученым-гастроэнтерологам рассматривать язвенную болезнь как одну из форм инфекционной патологии. О принадлежности язвенной болезни к инфекциям убедительно говорил Л. И. Аруин, завершая "круглый стол", посвященный Helicobacter pylori, на I Российской Гастроэнтерологической неделе (1995). Однако, как нам кажется, вывод его преждевременен. Мы склонны присоединиться к более сдержанному мнению Я. С. Циммермана и М. Р. Зиннатуллина (1997), которые полагают, что "критический анализ всех приведенных материалов дает достаточно оснований для того, чтобы по-прежнему рассматривать язвенную болезнь прежде всего как гастроэнтерологическое, а не инфекционное заболевание и, вместе с тем, признать за Helicobacter pylori роль одного из важных факторов патогенеза, преимущественно местного действия". В то же время W. F. М. Boer и G. N. J. Tytgat в одной из своих последних программных работ (1997) прямо заявляют, что язвенная болезнь - это разновидность инфекции. И все-таки их утверждение вряд ли правомерно. Ведь Helicobacter pylori - несомненно условно-патогенный микроб, он полиморфен, и лишь небольшая часть его ульцерогенных штаммов может в определенных случаях проявить свое патогенное действие, пути которого до конца не ясны.

Мы полагаем, что сегодня ни микробиологи, ни тем более инфекционисты и эпидемиологи не сочтут возможным включить язвенную болезнь в инфекционный реестр, и поддерживаем гастроэнтерологов, рассматривающих язвенную болезнь как терапевтическое заболевание, лечением которого занимаются врачи-интернисты. Последние, однако, должны учесть, что без антигели-кобактерной терапии им не избавить больного от язвенной болезни. Но это ни в коей мере не меняет общей трактовки язвенной болезни как сложного многофакторного по патогенезу гастроэнтерологического заболевания. Конечно, эволюция представлений об этой патологии неизбежна, но скорее они станут еще более запутанными и вряд ли приведут к однозначному истолкованию данного заболевания как инфекционного. Вот почему нельзя ни одной из схем антигеликобактерной терапии (в т. ч. квадротерапии) вылечить пациента за 7 дней. Врач должен понимать, что даже полное выключение одного из важных патогенетических факторов оставляет интактными другие, которые могут спровоцировать рецидив болезни.

Три десятилетия назад об инфекционной природе язвенной болезни и речи не велось. Так или иначе, но Helicobacter pylori действительно играет важнейшую роль среди патогенетических механизмов язвообразования и, по-видимому, обусловливает ее хроническое рецидивирующее течение. В перспективе роль Helicobacter pylori в язвообразовании трудно переоценить, а сегодняшние успехи в лечении язвенной болезни, во многом уникальные, убеждают в правоте имеющихся представлений о ведущих звеньях развития и течения этого весьма распространенного заболевания пищеварительной системы.

J. I. Isenberg и J. С. Thompson полагают, что за последние 40 лет в учении о язвенной болезни выделяются три наиболее яркие открытия, изменившие накопившиеся представления об этом заболевании. Это раскрытие сущности синдрома Золлингера-Эллисона (неинсулинсекретирующей островково-клеточной аденомы поджелудочной железы, вырабатывающей в избытке гастрин и приводящей к огромной гиперсекреции и пептическим язвам различной локализации), введение в клиническую практику Н2-гистаминрецепторных блокаторов нескольких поколений (пять), в целом решивших проблему курсового лечения язвенной болезни, и, наконец, открытие в начале 80-х гг. Helicobacter pylori, позволившее разработать принципиально новое стратегическое направление терапии данного заболевания с включением нескольких антибиотиков, что привело к резкому снижению числа рецидивов и осложнений, а у ряда больных - к полному выздоровлению. Число публикаций, посвященных Helicobacter pylori, за последние 20 лет возросло более чем в 1000 (!) раз.

Ближайшие перспективы в изучении Helicobacter pylori включают углубленный анализ молекулярной биологии и генетики микроба, вопросы эпидемиологии и предотвращения заражения, роль Helicobacter pylori в развитии рака желудка, а также определение значения "фактора хозяина" в реализации иммунного ответа слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки с каскадом реакций, сопровождающихся выработкой противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов. Особое внимание следует уделять созданию оптимальных схем эрадикации Helicobacter pylori.

От решения вопросов патогенеза язвенной болезни в немалой степени зависит оценка ее нозологической принадлежности. Это, на наш взгляд, один из центральных аспектов проблемы в целом.

Справедливо, однако, признать, что в представлениях о сущности язвенной болезни до сих пор остаются "белые пятна". Так, и по сей день нет объяснения, почему язвенный дефект в большинстве случаев одиночен (исключение, пожалуй, составляют "целующиеся" язвы в луковице двенадцатиперстной кишки). В этой связи особого внимания заслуживают недавно опубликованные результаты клинико-экспериментальных наблюдений И. А. Литовского (1997), которые раскрывают механизм локальности язвенных поражений. И. А. Литовский убедительно доказывает, что у больных с язвой двенадцатиперстной кишки в области ее дна всегда имеется врожденная недостаточность развития капиллярной сети (русла), приводящая к локальной ишемии (не достигающей, правда, критических значений). С позиций автора, такие сосудистые расстройства следует отнести лишь к "факультативным" факторам патогенеза язвообразования. При возникновении глубокой деструкции подключаются моторно-эвакуаторные дискинетические сдвиги, среди которых главенствующую роль играют спазм привратника и сегментирующая перистальтика в гастродуоденальной зоне, а также стрессорные воздействия.

Умозаключения И. А. Литовского новы и оригинальны, ибо они, хотя бы частично, объясняют локальность язвенных дефектов в луковице двенадцатиперстной кишки. Однако по-прежнему не ясно, почему у больного в ульцерогенной ситуации (агрессивный кислотно-пептический фактор, та или иная степень инвазии Helicobacter pylori, двигательные расстройства в гастродуоденальной области) язва может зарубцеваться спонтанно, а потом так же внезапно рецидивировать (и такая картина наблюдается в течение многих лет). Не менее любопытен тот факт, что язвы рецидивируют, как правило, в той же зоне, хотя и на различных участках.

Хочется еще раз обратить внимание на многофакторность этиологических и патогенетических механизмов язвообразования и на опыт последнего десятилетия, позволяющий признать, что именно местные нарушения в желудке и двенадцатиперстной кишке, вызывающие язвообразование, стали предметом многочисленных исследований, приведших к несомненным достижениям в лечении язвенной болезни.