Лечение язвенной болезни

Этиологические и патогенетические факторы язвенной болезни      Принципы современного лечения язвенной болезни
Антисекреторные и антацидные средства      Гастропротективные лекарства      Антигеликобактерная терапия

 
         Лечение язвенной болезни гастропротективными средствами  
   

 

Сукральфат и другие гастропротекторы

 Авторы

   

Основанием для создания данной группы противоязвенных средств послужили наблюдения, в результате которых установлено, что сульфатированные полисахариды подавляют зависимый от пепсина протеолиз. Поиск в этом направлении, как предполагали,должен был помочь найти новый класс гастропротективных веществ. В процессе поиска решающее значение отводили не столько массе полисахарида, сколько степени его сульфатирования. Было выявлено, что октасульфат сахарозы подавляет пептический гидролиз, а при взаимодействии с гидроокисью алюминия образует вязкое нерастворимое в воде вещество (названное впоследствии сукральфатом).

Сукральфат (андапсин, карафат, вентер, антепсин, улькогант, алсукрал, анкрустал, сукрабест, сукрас, сукрат, сукрафил) - комплексный алюминийсодержащий сульфатированный дисахарид, имеющий определенное химическое сходство с гепарином, но лишенный антикоагулянтных свойств. Он состоит из октасульфата сахарозы, и его первичная структура может быть представлена как C12H6011 [S03 -А12(ОН)5+] • nН20.

Химическая структура сукральфата

Химическая структура сукральфата

Биодоступность сукральфата чрезвычайно низка (до 2%), при приеме внутрь препарат практически не всасывается. В кислой среде желудка (при рН ниже 4) сукральфат полимеризуется. Пастообразный полймёробладаеточень высокой вязкостью. При его реакции с кислотой постепенно расходуется гидроокись алюминия, до тех пор пока остатки октасульфата сахарозы полностью не освобождаются от А13+. Несмотря на то что в двенадцатиперстной кишке рН выше 4, вязкостные и мягчительные свойства геля сохраняются.

Образующийся полианион с множеством свободных отрицательных зарядов способен формировать прочные связи с положительно заряженными радакаламии белков слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Опыты с ауторадиографией меченого сукральфата показали, что он активно связывается с белками эрозированных и изъязвленных поверхностей, причем область язвенного кратера содержит в 5-7 раз более высокие концентрации, чем участки здоровой слизистой. Следовательно, сукральфат имеет более высокое сродство к протеинам некротизированных участков и белкового экссудата на дне эрозий и язв, что способствует образованию защитного (барьерного) слоя, препятствующего повреждающему действию кислоты, пепсина и солей желчных кислот. Защитный слой относительно стабилен и сохраняется в желудке до 8 ч, а в двенадцатиперстной кишке - около 4 ч. В эксперименте пленка "альбумин-сукральфат" эффективно уменьшает диффузию ионов Н+.

Сукральфат не обладает отчетливым антацидным действием, но в терапевтических дозах в среднем на 30% тормозит пептическую активность желудочного сока. В эксперименте in vitro сукральфат способен адсорбировать желчные соли, пепсин. При приеме сукральфата возможно повышение синтеза простагландинов, а также эпителиального фактора роста в слизистой желудка.

Таким образом, главным элементом фармакодинамики сукральфата является способность формировать защитный барьер, препятствующий действию агрессивных факторов среды. К вспомогательным эффектам относятся адсорбция солей желчных кислот, снижение пептической активности желудочного содержимого, активация простагландиновой системы.

Сукральфат (таблетки по 0,5-1 г) широко применяют при язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Нельзя исключить наличие терапевтического эффекта препарата при рефлюксном эзофагите. Сукральфат назначают курсами по 4-8 недель. Препарат рекомендуется принимать 4 раза в день по 1 г "на пустой желудок" (примерно за 30 мин до еды) и на ночь. Принеобходимости препарат может сочетаться с антацидными средствами, однако, учитывая, что НСl активирует сукральфат, антациды нельзя назначать в течение 30-60 минут до и после его приема. Препарат выпускается в виде таблеток и гранул для приема внутрь, гранул для приготовления раствора, принимаемого внутрь, а также в виде геля и суспензии.

Сукральфат способен снижать биоусвояемость тетрациклина, дифенина, дигитоксина, циметидина, поэтому при совместном назначении с вышеуказанными препаратами необходимо соблюдать не менее чем 2-часовой интервал.

Сукральфат хорошо переносится больными. Побочные эффекты редки (2-5%) и проявляются нарушениями стула (чаще обстипация), сухостью во рту. Иногда отмечаются дискомфорт в эпигастральной области, тошнота, зуд, покраснение кожи. Препарат не рекомендуется означать при беременности, нарушении функции почек, а также детям до 4 лет. Замечено, что у больных с хронической почечной недостаточностью концентрация алюминия в крови при курсовом приеме сукральфата возрастает. При длительном приеме препарата в высоких дозах может происходить уменьшение концентрации фосфатов в плазме (этот нежелательный эффект характерен для препаратов, содержащих гидроокись алюминия).

В 60-70-х гг. весьма активно пропагандировались препараты, способствовавшие слизеобразованию в желудке. Компонентом большинства из них являлся солодковый (лакричный) корень.

Солодка, или лакрица,- многолетнее травянистое растение. В ее корнях и корневище содержится ряд органических веществ, среди которых особо выделяют ликурацид, глицирризиновую кислоту (тритерпеновый гликозид, обладающий противовоспалительным действием), флавоновые гликозиды, ликвиритон, ликвиритозид (имеющие спазмолитический эффект), эфирное масло, слизистые и другие вещества. Препараты из солодкового корня (сироп, экстракты) применяют как отхаркивающие, смягчающие, противовоспалительные, противоаллергические средства.

В начале 60-х гг. на основе глицирризиновой кислоты синтезирован пентациклический тритерпен, получивший коммерческое название карбеноксолон (биогастрон, таблетки по 50 мг). Он активно (до 80%) всасывается в желудке. В плазме до 99% препарата связывается с белками. В печени образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения карбеноксолона из плазмы - около 16 ч, причем по мере старения человека он увеличивается. Для более выраженного действия в области двенадцатиперстной кишки была создана капсульная лекарственная форма (дуогастрон), которая задерживается в пилорической зоне и высвобождает карбеноксолон, попадающий преимущественно в двенадцатиперстную кишку.

В основе механизма действия карбеноксолона, как полагают, лежит изменение количества и качества слизистого слоя, что приводит к повышению устойчивости к кислотно-пептической агрессии и снижает обратную диффузию Н+. Эффект препарата опосредован ядерными гистонами мукодитов; выявлено увеличение захвата глюкозамина (сниженное при гастрите и язвообразовании), повышение синтеза гликопротеинов. Увеличивается вязкость слизи, возрастает (примерно в 2 раза) срок жизни мукоцитов, существенно увеличивается содержание мукоида в слизи, утолщается защитный слой.

Имеются также данные о карбеноксолоне как ингибиторе ферментов, ответственных за инактивацию простагландинов, т. е. отчасти действие препарата может быть опосредовано эндогенными эйкозаноидами. Кроме того, есть сведения, что карбеноксолон способен подавлять активацию пепсиногена и улучшать микроциркуляцию слизистой.

Карбеноксолон назначают обычно курсами, причем в 1-ю неделю рекомендуют суточную дозу 300 мг (в 3 приема), а в последующие 4-5 недель ее уменьшают до 150 мг. Препарат в большей степени эффективен при язвах желудка, в т. ч. при резистентных формах.

Карбеноксолон имеет не только структурное, но и фармакодинамическое сходство с альдостероном. У значительной части больных (от 10 до 40-50%), получающих данный препарат, наблюдаются побочные эффекты минералокортикоидного типа (отеки, задержка натрия, повышение артериального давления, мышечная слабость, гипокалиемия). Спиронолактон уменьшает этот эффект, впорочем как и терапевтический. Тиазидные диуретики способны предупредить задержку натрия при сохранении противоязвенного действия карбеноксолона. В силу рассмотренных нежелательных эффектов карбеноксолон предпочтительно назначать больным молодого и среднего возраста при отсутствии у них сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы. В настоящее время в связи с появлением более эффективных и безопасных гастропротективных средств карбеноксолон применяют редко. Однако в форме геля (биорал) препарат достаточно широко используется в стоматологии для лечения стоматита. Сироп солодкового корня (1-2 чайные ложки на стакан воды) назначают как вспомогательное средство при неосложненной язвенной болезни, а также при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей и аллергических кожных заболеваниях.

Определенный терапевтический эффект без сопутствующего минералокортикоидного действия при гастродуоденальных язвах свойствен деглицирринизированным препаратам из солодки, у которых сохранен противовоспалительный и спазмолитический эффект. Комплексный препарат Caved-S содержит, помимо компонентов лакричного корня, антациды (сода, карбонат магния, гидроокись алюминия), основной нитрат висмута и действующие начала коры крушины (послабляющий эффект). Caved-S принимают по 2 таблетки 3 раза в день, при необходимости - 6 раз в день. (Таблетки необходимо разжевать и запить водой.)

Препарат ликвиритон (таблетки по 0,1 г) содержит флавоноиды и гликозиды, но в его состав не входит глицирризиновая кислота. При гастродуоденальных язвах отмечают его противовоспалительный, спазмолитический и противокислотный эффект, способность снижать проницаемость капилляров. Ликвиритон назначают курсами по 0,3-0,8 г/сут в 3-4 приема в течение 1-2 месяцев в качестве лечебного и профилактического средства. На основе корня солодки изготавливают также флакарбин (гранулы во флаконах по 35 и 100 г). Действующие ингредиенты препарата - ликуразид (противовоспалительный и спазмолитический эффект), пектин с карбоксиметилцеллюлозой (послабляющее действие) и кверцетин. Последний, будучи флавоноидом с Р-вита-минной активностью, повышает стабильность капиллярной стенки. Флакарбин назначают по 0,5 чайной ложки перед едой 3 раза в день в течение одного месяца и более.

Монозамещенная соль глицирризиновой кислоты - основа препарата глицирам (таблетки по 0,05 г). Препарат обладает противовоспалительным действием и способностью стимулировать кору надпочечников. Противоязвенная активность глицирама остается предметом дискуссий.

Способность стимулировать слизеобразование в желудке приписывают также препарату гефарнил (гефарнат), который получают из сока белокочанной капусты (таблетки и ампулы по 0,05 г). Гефарнил увеличивает содержание маркерных гликопротеинов в желудочной слизи. При курсовом назначении (внутримышечно 1 раз в сутки или 3-4 таблетки в день) в течение одного месяца с последующим поддерживающим приемом по 2 таблетки в течение нескольких недель препарат оказывает положительное терапевтическое действие при язвенных заболеваниях гастродуоденальной области.

Лечение язвенной болезни гастропротективными средствами