Производные 5-нитроимидазола (метронидазол, тинидазол)

 Авторы

Метронидазол - "прародитель" данной группы химиотерапевтических средств. Он был создан как антипротозойный препарат для лечения трихомониаза и амебиаза. К настоящему времени появились производные 5-нитроимидазола следующих поколений: тинидазол, ниморазол, орнидазол, бензнидазол. Для антигеликобактерной терапии используют главным образом метронидазол, а также тинидазол.

Фармакодинамика.

Метронидазол - эффективное противомикробное и противопротозойное средство. Его антибактериальный эффект проявляется в отношении:

1) всех анаэробных кокков, анаэробной грамотрицательной и грамположительной флоры (в т. ч. бактероиды, клостридии, геликобактер, фузобактерии и другие облигатные анаэробы);

2) возбудителей протозойных инфекций (Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolitica, Lamblia intestinalis, Giardia intestinalis).

Механизм действия 5-нитроимидазолов обусловлен высокой окислительной реакционной способностью их нитрогруппы. Сам метронидазол является своего рода "пролекарством". Противомикробное действие оказывает его метаболит, образующийся в микроорганизме за счет восстановления нитрогруппы препарата под влиянием железисто-серного комплекса ферредоксина (аналог флавопротеинов в бактериальных и протозойных клетках). Источником электронов для этого служит эндогенный восстановленный субстрат типа NADPH или SH-группы. Восстановленный метаболит взаимодействует с различными макромолекулами клетки микроба, включая ДНК, белки, фосфолипиды мембран, что вызывает бактерицидный эффект.

Метронидазол способен радиосенсибилизировать опухолевые клетки, находящиеся в состоянии относительной гипоксии за счет дефицита кислородзависимого метаболизма) и имеющие свободные радикалы для взаимодействия). Способность нарушать структуру ДНК лежит также в основе мутагенного действия метронидазола.

У резистентных к противомикробному эффекту метронидазола микроорганизмов наблюдается снижение содержания ферредоксина, скорости транскрипции с соответствующих генов. Резистентность не является полной и может быть преодолена увеличением дозы. Выявлено, что сочетание с амоксициллином уменьшает риск развития резистентности к метронидазолу. Австрийская фирма "Biochemie" выпускает препарат хеликоцин, содержащий оба эти лекарства.

Известно, что метронидазол обладает сенсибилизирующим эффектом в отношении этанола, вызывая нечто вроде алкоголь-антабусной реакции (тошнота, рвота, головная боль и др.), поэтому при лечении 5-нитроимидазолами следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Фармакокинетика.

Метронидазол практически полностью всасывается при приеме внутрь. Его объем распределения примерно соответствует общему количеству жидкости, что указывает на легкость проникновения вещества в ткани и жидкие среды. Метронидазол легко проникает в легкие, печень, почки, хорошо проходит через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, определяется в ликворе, желчи, грудном молоке, слюне, семенной жидкости, влагалищном секрете. При введении per os максимальная концентрация наблюдается через 1-3 ч и достигает величины 10 мкг/мл через 1 ч после приема 500 мг, при интравагинальном введении - через 6-12 ч, причем уровень ее приблизительно в 2 раза ниже.

Печеночный клиренс метронидазола составляет около 1/2 от общего; в процессе биотрансформации образуются как минимум 2 активных окисленных метаболита. 10-20% препарата выводится в неизмененном виде с мочой, 6-15% - с калом.

Показания к применению.

В контексте обсуждаемого вопроса эрадикация Н. pylori при ассоциированном с этим возбудителем хроническом гастрите и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является основным показанием к применению метронидазола.

Метронидазол, кроме того, широко используется для лечения трихомониаза, лямблиоза, амебной дизентерии, анаэробных инфекций, в т. ч. в абдоминальной хирургии и урологии, при смешанных аэробных/анаэробных инфекциях, для наружногоиместного лечения угрей, трофических язв, вяло заживающих ран, а также алкоголизма. 

Препараты, лекарственные формы, стандарты дозировок.

Сегодня в России имеется достаточно широкий выбор препаратов, содержащих метронидазол и тинидазол, и их лекарственных форм.

Препараты, содержащие метронидазол и тинидазол

Сокращения: Амп. - ампулы; Фл. - флаконы; ЖДНМП - желе для наружного и местного применения; СДПВ - суспензия для приема внутрь; СВ - суппозитории вагинальные; Т - таблетка; ТПО - таблетка, покрытая оболочкой; ТВ - таблетка вагинальная; РДИ - раствор для инъекций (инфузий).

Отметим изобилие используемых для антигеликобактерной терапии препаратов, которые выпускаются не только в виде таблеток и суспензий для приема внутрь, но и в инъекционных формах.

Стандартная доза метронидазола при приеме внутрь - 250- 500 мг 2-3 раза в день (при антигеликобактерной терапии - 1,5 г в сутки вз приема). При нарушении функции печени или почек (креатининовый клиренс менее 30 мл/мин) вносятся коррективы в суточную дозу за счет сокращения числа приемов до двух.

Свечи и вагинальные таблетки применяют 1 раз в день на ночь; курс лечения 10 дней. Внутривенные инфузии показаны при тяжелых инфекциях по 500 мг с интервалом в 8 ч до 4 г в сутки с последующим переходом на энтеральный прием препарата. В хирургии инфузии метронидазола назначаются непосредственно в пред-, интра- и послеоперационный периоды.

Желе используется для местной терапии ран, язв и угревых заболеваний.

Побочные эффекты.

Тошнота, рвота, понижение аппетита, обложенность языка, металлический привкус во рту При сочетании с амоксициллином: диспептические нарушения (диарея, запор), боли в эпигастральной области, стоматит, глоссит, редко: псевдомембранозный колит, гепатит.

Головная боль, головокружение, повышенная возбудимость или сонливость, нарушение сна, депрессия, дискоординация движений, периферические нейропатии, судороги (при длительном лечении).

Нарушения гемопоэза.

Кожные: зуд, сыпь, крапивница.

Артралгия, потемнение мочи(окрашенные метаболиты), ощущение жжения в уретре. При сочетании с амоксициллином интерстициальный нефрит (редко).

На основании сведений о токсичности метронидазола его нельзя применять при органических поражениях ЦНС, беременности (особенно в первом триместре) и грудном вскармливании, заболеваниях крови. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с хроническими заболеваниями печени, а также патологией желудочно-кишечного тракта с длительной диареей.

При назначении курсовой терапии метронидазолом врач должен предупредить больного о необходимости отказа от приема алкогольных напитков, а также об окрашивании мочи в коричнево-красноватый цвет. В процессе лечения рекомендуется контролировать клиническую картину крови.

Взаимодействие с лекарствами.

Метронидазол потенцирует действие антикоагулянтов кумариновой группы. Вещества-индукторы цитохром Р-450-ассоциированных ферментов (фенобарбитал, фенитоин, рифампин, этанол) способны ускорять элиминацию метронидазола, а ингибиторы микросомального окисления в печени (например, циметидин) - замедлять. Не рекомендуют сочетать метронидазол с препаратами лития (увеличение концентрации последнего в плазме чревато интоксикацией) и миорелаксантами недеполяризующего действия.

Тинидазол имеет сходные с метронидазолом спектр действия, показания к применению, профиль эффективности и безопасности. Тинидазол обычно назначают в твердых лекарственных формах 1 раз в сутки курсом, длительность которого определяется конкретными показаниями.

Антигеликобактерная терапия язвенной болезни

• Амоксициллин
• Кларитромицин
• Азитромицин
• Рокситромицин
• Тетрациклин
• Препараты коллоидного висмута